El fármaco para la diabetes metformina se muestra prometedor en un estudio con ratones para un tipo común de ELA
Un hombre con ELA usa un puntero láser montado en la cabeza para comunicarse con su esposa, señalando letras y palabras en un panel de comunicación. Crédito: Fezcat a través de Wikipedia.com
Un medicamento para la diabetes aprobado por la FDA muestra signos tempranos de promesa contra la forma genética más común de esclerosis lateral amiotrófica, una afección neurológica devastadora que causa parálisis.
La ELA es una enfermedad progresiva que afecta las neuronas del cerebro y la médula espinal. Las neuronas motoras transmiten señales desde nuestro cerebro a nuestros músculos y nos permiten movernos. La ELA hace que estas neuronas motoras mueran, lo que provoca la pérdida de la capacidad del paciente para hablar, comer, moverse y respirar. Los pacientes de ELA notables incluyen a la estrella de béisbol de los Yankees de Nueva York, Lou Gehrig (la enfermedad a menudo se llama enfermedad de Lou Gehrig), el físico Stephen Hawking y la estrella de fútbol de los New Orleans Saints, Steve Gleason. Actualmente hay más de 30 000 casos de ELA en los Estados Unidos, y la esperanza de vida después del diagnóstico suele ser de 2 a 5 años. Actualmente no existe una cura para la ELA.
Soy un científico que estudia enfermedades neurológicas hereditarias y he estado trabajando arduamente para encontrar un tratamiento para detener la ELA. Nuestro equipo ha hecho un descubrimiento, detallado en un estudio científico, que allana el camino para futuras investigaciones para mejorar la enfermedad en un tipo genético de ELA causada por una mutación en un gen con el nombre difícil de manejar cromosoma 9 marco de lectura abierto 72 (C9orf72), según su ubicación en el cromosoma 9. Además de la ELA, las mutaciones en este gen también pueden causar demencia frontotemporal, que puede provocar apatía, pérdida del control emocional y deterioro cognitivo. Algunos pacientes con la mutación C9orf72 desarrollan ELA, otros desarrollan demencia frontotemporal y algunos desarrollan ambas. Juntas, estas enfermedades se denominan aquí C9-ALS/FTD.
Tema repetitivo en ELA y otras enfermedades neurodegenerativas
Me he centrado en C9-ALS, que es el tipo genético más común de ELA causado por una mutación en el gen C9orf72 . La mutación ocurre cuando seis letras de ADN que forman parte del código genético del gen GGGGCC se repiten cientos de veces más. Es como si una sola palabra se repitiera cientos de veces en la misma oración.
La mutación del gen que causa la ELA C9 es parte de una familia mucho más grande de enfermedades causadas por expansiones similares de ciclos cortos repetidos. segmentos de ADN.
Las mutaciones de expansión repetida se descubrieron por primera vez en 1991 como la causa del síndrome X frágil y la atrofia muscular bulbar espinal, y ahora se sabe que este tipo de mutación causa más de 50 enfermedades neurológicas diferentes.
Durante los últimos 30 años, he estado estudiando este tipo de mutaciones de expansión, incluidas las que causan una enfermedad llamada ataxia espinocerebelosa tipo 8 que afecta la coordinación y la enfermedad muscular distrofia miotónica tipo 2. He estado particularmente interesado en comprender cómo funcionan estas mutaciones genéticas, y ha habido grandes sorpresas.
Una mutación, dos ARN y seis proteínas inesperadas
Por lo general, un gen codificado en el ADN produce una sola copia de una molécula intermedia llamada ARN, que la célula utiliza para fabricar una proteína. Además, porciones de genes normalmente no se expresan como proteínas. La mutación de expansión repetida en C9-ALS y muchas otras enfermedades neurológicas ocurre en estas regiones genéticas que no se espera que produzcan proteínas. Pero, cuando está presente una expansión repetida, la región mutada produce hasta seis proteínas inesperadas y tóxicas.
En 2006, comenzamos a desentrañar cómo sucede esto al descubrir que la mutación de expansión repetida de la ataxia espinocerebelosa tipo 8 produce dos ARN en lugar de solo uno. Este escenario de doble problema también se encontró en la distrofia miotónica tipo 1 y ahora se sabe que ocurre en muchos trastornos de expansión repetitiva.
Anteriormente se pensaba que esta mutación de expansión era silenciosa y no producía ninguna proteína. Ahora sabemos que produce dos ARN y seis proteínas RAN. Crédito: Laura Ranum, CC BY-SA
En 2011, descubrimos que estas mutaciones de expansión repetida también rompen el dogma previamente establecido de que se requiere una señal de inicio incrustada en el código genético para producir proteínas. Por el contrario, mostramos que cuando está presente una mutación de expansión repetida, las proteínas se producen sin una señal de inicio y se producen proteínas adicionales e inesperadas hasta seis para cada mutación de expansión.
Llamamos a estas proteínas rebeldes proteínas no asociadas a AUG (RAN, por sus siglas en inglés). Estas proteínas se acumulan en las neuronas y otras células cerebrales, dañándolas y causando enfermedades. Las proteínas RAN ahora se han encontrado en 10 enfermedades diferentes de expansión repetida, incluida la enfermedad de Huntington y el síndrome de ataxia por temblor X frágil.
En ratones C9-ALS, hemos demostrado que la destrucción de proteínas RAN usando anticuerpos en ratones mejora la vida útil, la supervivencia de las neuronas motoras y otros aspectos clave de la enfermedad.
En el estudio recientemente publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences, nuestro equipo descubrió un interruptor celular que, cuando se enciende, secuestra la célula y la obliga a producir proteínas RAN. Las copias de ARN de las mutaciones de expansión activan este interruptor, llamado vía de la proteína quinasa R.
Desactivar el interruptor de la ruta de la proteína quinasa R bloquea la producción de proteína RAN para múltiples tipos de expansiones repetidas que causan enfermedades, lo que convierte a la proteína quinasa R en un posible talón de Aquiles para las enfermedades de la proteína RAN. Estos resultados nos tenían a mí y a mi colega Tao Zu, un profesor asistente de investigación, tremendamente emocionados.
La metformina se muestra prometedora para C9-ALS/FTD y otras enfermedades de expansión
Decidí que deberíamos probar la metformina, un fármaco para la diabetes aprobado por la FDA, después de escuchar a Nahum Sonenberg, un antiguo colaborador, presentar datos que muestran que este fármaco mejoró la enfermedad en ratones con síndrome de X frágil, una enfermedad en la que falta una proteína. A pesar de que Fragile X interrumpe la producción de proteínas de una manera completamente diferente, pensé que debido a que la metformina normalizaba la producción de proteínas en el síndrome de Fragile X, tal vez podría hacer lo mismo con las enfermedades de la proteína RAN.
Aunque era una posibilidad remota , le pedí al Dr. Zu que probara metformina en células para ver si el fármaco reduciría los niveles de proteína RAN. Los resultados en las células mostraron muy claramente que sí. Continuamos demostrando que la metformina inhibe la proteína quinasa R, reduce las proteínas RAN y mejora la enfermedad en ratones C9-ALS/FTD. Es importante enfatizar que se cree que este enfoque funciona para esta forma genética particular de ELA y demencia frontotemporal porque la mutación C9orf72 produce proteínas RAN. En un estudio de investigación anterior realizado por un grupo diferente, el tratamiento con metformina no fue efectivo en ratones con una forma diferente de ALS que no produce proteínas RAN.
Normalmente, lleva una década o más llevar la investigación prometedora del laboratorio a la clínica. La metformina se introdujo en 1957 en Francia y se aprobó en 1995 en los Estados Unidos. Debido a que la metformina se usa ampliamente como un tratamiento seguro y efectivo para la diabetes tipo 2 con pocos efectos secundarios, podemos omitir el arduo proceso de desarrollo de fármacos y probar de inmediato si los beneficios del tratamiento con metformina en ratones también se encuentran en personas con C9-ALS.
Mis colegas y yo en la Universidad de Florida ya comenzamos un ensayo abierto de fase 2 para probar los efectos de la metformina en pacientes con ELA C9. En este primer ensayo abierto, en el que todos recibirán el fármaco, realizaremos pruebas para ver si el fármaco es seguro para pacientes con C9-ALS y si reduce los niveles de proteína RAN en el líquido cefalorraquídeo.
Si los resultados son prometedores, el siguiente paso sería probar los beneficios potenciales del fármaco en un ensayo más grande controlado con placebo. Estamos especialmente entusiasmados con la metformina como tratamiento potencial para C9-ALS/FTD y otros trastornos de expansión repetida, porque al reducir las proteínas RAN, podría abordar un problema fundamental común a muchas de estas enfermedades.
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Un estudio encuentra que una mutación genética causa un «círculo vicioso» en la forma más común de esclerosis lateral amiotrófica Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por The Conversación
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Cita: El fármaco para la diabetes metformina se muestra prometedor en un estudio con ratones para un tipo común de ELA (21 de julio de 2020) consultado el 31 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2020-07 -diabetes-drug-metformin-mouse-common.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.