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En la era de «publicar o perecer», los resultados de investigación que refutan la hipótesis probada a menudo no se publican. Además, a muchos investigadores que no han podido reproducir los resultados de otros laboratorios les ha resultado difícil publicar sus hallazgos. En este número especial sobre la «Hipótesis nula» del Journal of Neuromuscular Diseases, los investigadores ilustran la importancia y el valor de compartir estudios bien realizados con resultados negativos o irreproducibles.
«Los resultados negativos son tan útiles como los positivos», explican los editores invitados Virginia Arechavala-Gomeza, Ph.D., Trastornos neuromusculares, Instituto de Investigación Sanitaria Biocruces Bizkaia, Barakaldo; e Ikerbasque, Fundación Vasca para la Ciencia, Bilbao, España; y Annemieke Aartsma-Rus, Ph.D., Departamento de Genética Humana, Centro Médico de la Universidad de Leiden, Leiden, Países Bajos. «Los resultados de investigación que prueban que una hipótesis original es incorrecta avanzan en el conocimiento tanto como aquellos que la confirman. Si los experimentos se realizan y analizan correctamente, los resultados negativos nos permiten avanzar en nuestra investigación y compartir esta información evita la duplicación de trabajo. Un sesgo de publicación hacia enfoques terapéuticos que parecen tener efectos beneficiosos y la falta de estudios publicados donde las terapias no son útiles o tóxicas, o donde los resultados publicados no son reproducibles, no solo impide el desarrollo de la ciencia y la terapia, sino que también conduce a una duplicación innecesaria de esfuerzos y una desperdicio de recursos».
«La necesidad de compartir información negativa está ganando adeptos, pero en un campo de enfermedades raras como la investigación de trastornos neuromusculares, no tener toda la información es una tragedia», agregó el Dr. Arechavala- Gomeza.
Este número especial marca la inauguración de una nueva sección de la Revista de Enfermedades Neuromusculares dedicada a los resultados negativos que, sin embargo, brindan va valiosas contribuciones al registro científico. Presenta ocho artículos sobre una variedad de temas, desde modelos animales hasta biomarcadores y ensayos clínicos.
Una contribución vuelve a examinar el efecto de la simvastatina en la distrofia muscular de Duchenne (DMD). Un estudio realizado en 2015, dirigido por Nick Whitehead, Ph.D., Universidad de Washington, Seattle, Washington, EE. UU., proporcionó evidencia de que la simvastatina, un fármaco para reducir el colesterol ampliamente utilizado, tenía potencial para ser un tratamiento novedoso para la DMD. Dos laboratorios independientes dirigidos por el Prof. Dr. Aartsma-Rus en los Países Bajos y Dominic J. Wells, VetMB, Ph.D., Departamento de Ciencias Biomédicas Comparadas, Grupo de Enfermedades Neuromusculares, Royal Veterinary College, Londres, Reino Unido, no pudieron replicar los resultados en ratones modelo DMD (ratones mdx) aunque el protocolo de tratamiento fue similar. Llegaron a la conclusión de que la simvastatina no mejoró la patología de la DMD, lo que sugiere que esto podría deberse a la ineficacia de la simvastatina en sí misma o a los bajos niveles plasmáticos de simvastatina luego de la administración oral en la comida de los ratones.
En una refutación publicada en este número, El Dr. Whitehead señaló que su laboratorio y muchos otros han realizado muchos estudios, algunos inéditos, utilizando varios lotes de simvastatina en comida, en al menos tres colonias de ratones mdx. Todos estos mostraron una mejora en la salud y función del músculo esquelético y cardíaco mdx. Señaló que su laboratorio logró una exposición mucho mayor a las drogas. «La replicación de los resultados por parte de un laboratorio independiente es la base de la investigación científica», afirmó. «Acogemos con beneplácito un esfuerzo cuidadoso para replicar nuestros resultados. Desafortunadamente, no cumplieron con el aspecto más crítico de los estudios de drogas en animales: los niveles de exposición a la droga en el rango terapéutico».
En su respuesta, el Prof. Dr. Aartsma -Rus y sus colegas explicaron que el lote de comida que alimentaron a los ratones mdx contenía la misma dosis de simvastatina y se preparó de manera idéntica al estudio original y consultaron los resultados de estudios similares que no mencionaron la dosis o usaron un dosis más alta «Si bien estos estudios confirman el efecto terapéutico del tratamiento con simvastatina en ratones mdx, no confirman que esto se pueda lograr en dosis que están en el rango de lo que usan los humanos».
Al comentar sobre este intercambio productivo entre investigadores, los editores invitados agregaron: «El hecho de no replicar el hallazgo no significa que la simvastatina no funcione; significa que en diferentes entornos de laboratorio, la misma dosis de simvastatina en la comida resultó en diferentes niveles plasmáticos. Esto es algo que debe estudiarse más lejos y por ahora los ensayos clínicos deben posponerse. Este tipo de estudios a menudo no son lo suficientemente ‘sexy’ para los financiadores regulares. La asociación de pacientes de Duchenne UK financió los estudios de replicación porque consideraron importante planificar ensayos clínicos solo si se logra un efecto de tratamiento sólido. podría replicarse».
El número también destaca el informe sobre un ensayo clínico sobre edasalonexent, un estudio de fase 3 global, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes pediátricos de 4 a 8 años. rs old with DMD, los resultados del ensayo PolarisDMD, realizado por Richard S. Finkel, MD, St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, TN, y Nemours Children’s Hospital, Orlando, FL, EE. UU., y colegas. Si bien edasalonexent fue generalmente bien tolerado con un perfil de seguridad manejable a la dosis de 100 mg/kg/día, no logró una mejora estadísticamente significativa de la DMD en la población del estudio. Los resultados sugirieron que edasalonexent puede retrasar la progresión de la enfermedad en pacientes menores de 6 años.
«Por supuesto, lamentamos que esto no haya funcionado», señalaron los editores invitados. «Sin embargo, realmente apreciamos que los expertos clínicos involucrados y el patrocinador de la industria hayan presionado para que se publique a tiempo para que el campo pueda beneficiarse de estos resultados». Es importante publicar estudios como este, especialmente cuando los resultados no confirman los hallazgos favorables preliminares en el estudio de Fase 2. Brindan la oportunidad de explorar las razones por las que no se replicaron los hallazgos anteriores.
«Si bien la mayoría de los investigadores consideran importante compartir los resultados negativos, muchos de ellos mismos no lo hacen. Esta mentalidad debe cambiar». comentó el Prof. Dr. Aartsma-Rus. «En un campo como los trastornos neuromusculares, que son enfermedades raras, no tener toda la información es un gran problema. Si un enfoque terapéutico potencial no es efectivo en células, ratones o pacientes, el campo debe saberlo lo antes posible». para evitar la duplicación innecesaria del trabajo».
«Compartir los resultados de una pregunta de investigación que resultó ser incorrecta da menos ‘crédito’ que compartir los resultados de una pregunta de investigación que fue correcta», agregó el Dr. Arechavala- Gómeza. «Necesitamos adoptar una nueva mentalidad en la que se valore compartir investigaciones bien realizadas, independientemente de si la pregunta de investigación fue correcta o no».
«Los únicos resultados realmente ‘negativos’ son aquellos que terminan en una cajón y nunca se comparten», concluyeron los editores invitados.
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El modelo explora cómo las estatinas alteran los resultados de la esclerosis múltiple Más información: Virginia Arechavala-Gomeza et al, Sharing «Negative» Results in Neuromuscular Research: A Positive Experience, Journal of Neuromuscular Enfermedades (2021). DOI: 10.3233/JND-219007
Ingrid EC Verhaart et al, El tratamiento con simvastatina no mejora la fisiopatología muscular en un modelo de ratón para la distrofia muscular de Duchenne, Revista de enfermedades neuromusculares (2020). DOI: 10.3233/JND-200524
NP Whitehead et al, Refutación a: El tratamiento con simvastatina no mejora la fisiopatología muscular en un modelo de ratón para la distrofia muscular de Duchenne, Verhaart et al. 2020, Revista de Enfermedades Neuromusculares (2021). DOI: 10.3233/JND-219005
Annemieke Aartsma-Rus et al, Respuesta del autor a: Refutación a: El tratamiento con simvastatina no mejora la fisiopatología muscular en un modelo de ratón para la distrofia muscular de Duchenne, Verhaart et al. 2020, Revista de Enfermedades Neuromusculares (2021). DOI: 10.3233/JND-219004
Richard S. Finkel et al, un estudio de fase 3 global, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de Edasalonexent en pacientes pediátricos con distrofia muscular de Duchenne: resultados de PolarisDMD Ensayo, Diario de Enfermedades Neuromusculares (2021). DOI: 10.3233/JND-210689