El método de trasplante evita el rechazo de la pierna donada durante meses en ratas

ARRIBA: Esta rata blanca recibió una pierna donada de una rata marrón junto con micropartículas que liberan una proteína que entrena al sistema inmunitario para aceptar el tejido extraño.UPMC

Recibir cualquier tipo de trasplante generalmente significa tomar múltiples medicamentos inmunosupresores para siempre para evitar el rechazo del órgano o tejido del donante. Un estudio publicado hoy (13 de marzo) en Science Advances  demuestra una forma de evitar la supresión inmunológica a largo plazo. Los investigadores inyectaron micropartículas que liberan una proteína que recluta células T reguladoras para entrenar el sistema inmunitario de las ratas que reciben una extremidad donada para que reconozca el tejido extraño como propio en lugar de no propio.

La estrategia de inmunosupresión convencional después del trasplante viene con muchos efectos secundarios y complicaciones en el futuro, pero creo que ahora nos hemos dado cuenta de que necesitamos cambiar esto y este [estudio] es un testimonio de esto, dice Gerald Brandacher, un cirujano que se especializa en extremidades superiores y trasplante de cara. en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y no participó en el trabajo. En estos primeros modelos de animales pequeños, vemos una prueba de concepto de que las estrategias [de regulación inmunitaria] pueden funcionar y, con suerte, en el futuro conducirán a una forma mucho mejor de navegar el sistema inmunitario en el contexto del trasplante.

El concepto de entrenar al sistema inmunitario para ignorar el tejido proviene de los tumores, dice Steven Little, bioingeniero de la Universidad de Pittsburgh. Señala trabajos previos de las últimas dos décadas que muestran que los tumores pueden reclutar las propias células T reguladoras del cuerpo mediante la liberación de la proteína CCL22, lo que luego conduce a una disminución en el reconocimiento inmunológico del tumor. Él dice que pensó que sería posible diseñar una terapia que liberaría CCL22 sintéticamente y crearía algo que no es un tumor, pero que aún así engaña al cuerpo para que acepte algo que de otro modo sería rechazado, como un trasplante.

Años de trabajo llevaron al estudio actual en ratas. Little y sus colegas trasplantaron patas traseras de ratas marrones a cuerpos de ratas blancas. Trataron a todas las ratas con un medicamento inmunosupresor durante 21 días, y algunas de ellas también recibieron una de las tres dosis posibles de micropartículas biodegradables que contenían CCL22 de ratón sintético, proteína CCL22 sola o micropartículas vacías, cada una inyectada debajo de la piel de la extremidad donante. También hubo un grupo de control que recibió una inyección de micropartículas que contenían CCL22 en la pata trasera no afectada.

Dentro de los primeros 50 días, todas las extremidades del donante habían sido rechazadas, excepto en las ratas que recibieron el medio o alta dosis de micropartículas cargadas con CCL22. Los investigadores administraron otra inyección de micropartículas 21 días después del trasplante y confirmaron que CCL22 se liberó durante 40 días. En seis de las ocho ratas que recibieron la dosis media de estas micropartículas, las extremidades del donante sobrevivieron mucho más que los 200 días del experimento. La dosis media funcionó mejor que la dosis alta: solo dos de esos animales tenían un injerto sobreviviente al día 60 y solo uno tenía un injerto sobreviviente durante la duración del experimento.

Los autores encontraron que había un mayor porcentaje de células T reguladoras entre todas las células T en los injertos que sobrevivieron en comparación con los que no lo hicieron. Además, las extremidades de donantes aceptadas tenían una menor abundancia de genes proinflamatorios que las que fueron rechazadas. Los sistemas inmunológicos de los receptores no solo aceptaron las extremidades trasplantadas, sino que también aceptaron un injerto de piel de un donante de la misma cepa que su donante de extremidades. La aceptación del injerto de piel ocurrió en ausencia de inmunosupresión y los receptores rechazaron por completo un injerto de piel de otra cepa de rata. Esto indica que el reconocimiento de ese conjunto particular de antígenos extraños como propio está en curso.

A través del procedimiento de trasplante, hemos reeducado de manera efectiva el sistema inmunológico de las ratas para que ahora acepten el huésped completo o el repertorio de antígenos de este donante, dice Little . Hemos convencido a ese sistema inmunitario de que ese [donante] ahora también es propio, pero el sistema inmunitario sigue siendo competente, por lo que si le das un tercer antígeno animal, lo rechaza.

Los datos de supervivencia del injerto con la pata trasera trasplante en la rata es bastante impresionante, tanto en este estudio como en otro que los autores publicaron el año pasado en PNAS, dice Christene Huang, que estudia alternativas a la inmunosupresión prolongada después de trasplantes en el campus médico Anschutz de la Universidad de Colorado y no participó en el trabajo.

Advierte que algunas estrategias que funcionan para inducir la tolerancia de tejido extraño cuando ese tejido proviene de un donante vivo fallan cuando el tejido proviene en lugar de un donante con muerte cerebral, como es el caso de los trasplantes de extremidades y rostro humanos. No se entiende bien por qué hay una diferencia, pero esa es una pregunta abierta que podría influir en la eficacia de esta estrategia en el futuro. Otra pregunta, dice, es qué tan bien funcionarán las micropartículas en animales más grandes.

Lo siguiente es probar el enfoque en cerdos, según el coautor Jim Fisher, estudiante de posgrado en el laboratorio de Littles. Si tiene sentido, entonces avanzarán hacia estudios de seguridad y eficacia en personas. Estamos liberando una proteína de las micropartículas, pero esa no es realmente la medicina, dice. Luego, la proteína recluta las propias células del cuerpo que en realidad actúan como medicamento, lo cual es fundamentalmente diferente a todo lo que se usa ahora en los trasplantes.

JD Fisher et al., Reclutamiento in situ de células T reguladoras promueve la tolerancia específica del donante en el alotrasplante compuesto vascularizado, Science Advances, doi :10.1126/sciadv.aax8429, 2020. 

Abby Olena es una periodista independiente que reside en Alabama. Encuéntrala en Twitter @abbyolena.