El microambiente óseo fomenta el comportamiento metastásico del cáncer de mama
Mamografías que muestran una mama normal (izquierda) y una mama con cáncer (derecha). Crédito: Dominio público
Dos estudios dirigidos por Baylor College of Medicine arrojaron nueva luz sobre la pregunta sin respuesta de por qué el cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo (RE+) a veces vuelve a crecer en el hueso y se disemina a otros tejidos a pesar de las terapias endocrinas eficaces dirigidas a Urgencias
Al trabajar con modelos animales que incluyen muestras de tumores de pacientes, el equipo descubrió que el microambiente óseo que rodeaba a las células de cáncer de mama ER+ reducía la expresión de ER en estas células, lo que generaba resistencia a la terapia endocrina dirigida a ER (hallazgos publicados en la revista Developmental Cell). . Además, el microambiente óseo desencadenó la reprogramación de las células cancerosas que promovieron su capacidad para hacer metástasis o diseminarse a otros tejidos (hallazgos publicados en Cell).
«La metástasis en otros órganos es la principal causa de muertes relacionadas con el cáncer , y mi laboratorio ha estado interesado en este fenómeno durante muchos años», dijo el autor correspondiente, el Dr. Xiang H.-F. Zhang, William T. Butler, MD, Presidente Dotado de Facultad Distinguida y profesor de biología molecular y celular en Baylor. «El cáncer de mama en su mayoría hace metástasis en los huesos; sin embargo, sigue siendo un misterio por qué, en más de dos tercios de los casos, las metástasis no se limitan al hueso, sino que luego ocurren en otros órganos y eventualmente causan la muerte». /p>
En estos dos artículos, Zhang y sus colegas aplicaron una serie de modelos y técnicas que habían desarrollado previamente para investigar las interacciones entre el cáncer y el hueso en una resolución de una sola célula para ver qué sucede con las células de cáncer de mama ER+ cuando hacen metástasis en el hueso. Querían averiguar qué podría contribuir a su resistencia al tratamiento endocrino y aumentar la metástasis a otros órganos.
«Sorprendentemente, descubrimos que cuando las células de cáncer de mama ER+ se ubican en el hueso, reducen su expresión de ER , lo que los hace menos susceptibles a las terapias endocrinas dirigidas a la sala de emergencias», dijo el coprimer autor, el Dr. Igor Bado, becario postdoctoral en el laboratorio de Zhang. «Determinamos que las células osteogénicas, las células que producen hueso nuevo, promovieron este cambio en las células cancerosas tanto mediante la liberación de factores como mediante la interacción física directa con las células».
Curiosamente, la interacción con las células osteogénicas también desencadenó cambios en la expresión génica que dieron a las células cancerosas propiedades similares a las de las células madre, como la autorrenovación sin control y la diferenciación en varios tipos de células. Tener estas propiedades, explican los autores, hace que las células cancerosas sean más capaces de generar nuevas metástasis.
El equipo identificó una serie de vías metabólicas que estaban alteradas en las células cancerosas por el microambiente óseo. «Entre estas vías, la vía mediada por EZH2 conduce a las células de cáncer de mama ER+ hacia un estado similar al de un tallo. La inhibición de EZH2 revierte la resistencia endocrina», dijo Bado.
«EZH2 está emergiendo como un candidato principal para la intervención terapéutica «, dijo Zhang, becario de McNair y miembro del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan de Baylor.
Estos hallazgos se conectaron fácilmente con el trabajo que el Dr. Weijie Zhang estaba realizando en el laboratorio de Zhang. «Estábamos estudiando si las metástasis óseas, en comparación con un tumor primario, tenían más probabilidades de diseminarse a otros órganos», dijo Weijie Zhang, coautor del trabajo y becario postdoctoral en el laboratorio de Xiang Zhang. «Descubrimos que el microambiente óseo es como una ‘estación de energía’ para las células cancerosas, lo que mejora su capacidad para diseminarse aún más a otros órganos. Nuestros hallazgos respaldan la idea de que muchas metástasis pueden iniciarse, no por tumores primarios, sino por una mayor propagación de otras metástasis».
Los investigadores también demostraron que el microambiente óseo puede potenciar otros tipos de cáncer, como el cáncer de próstata.
«Esto es algo que otras personas no han observado antes, «, dijo Weijie Zhang. «Pudimos descubrir esto gracias a nuestro modelo único en el que podemos confinar las células cancerosas al hueso para comenzar, lo que nos permite seguir la diseminación posterior».
«Tomados en conjunto, estos estudios revelaron una papel no apreciado del microambiente óseo en el progreso de la metástasis y dilucidado un proceso de reprogramación que conduce a metástasis multiorgánicas en etapa terminal que proporciona una nueva visión del enigma clínico de las recurrencias metastásicas ER+ a pesar de las terapias endocrinas», dijo Xiang Zhang.
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Célula de desarrollo (2021). DOI: 10.1016/j.devcel.2021.03.008 Información del diario: Cell , Developmental Cell