¿El microbioma ayuda al cuerpo a combatir el cáncer?

ARRIBA: EL PERSONAL DEL CIENTÍFICO

Hace unos años, el biólogo Ze’ev Ronai descubrió que la cepa de ratón que&rsquo con el que había estado trabajando durante la última década era particularmente resistente al melanoma. Había estado estudiando los ratones, que carecen de una copia funcional de la enzima reguladora de proteínas RNF5, con colegas del Instituto de Descubrimiento Médico Sanford Burnham Prebys en La Jolla, California, para obtener más información sobre las vías de respuesta al estrés celular de las que RNF5 es un parte. Cuando, durante la investigación sobre esas vías de estrés’ implicación en la progresión del cáncer, los científicos inocularon células de melanoma en los knockouts de RNF5, se sorprendieron al descubrir que los tumores crecían más lentamente y que los ratones mostraban respuestas inmunitarias antitumorales más intensas en comparación con los animales de tipo salvaje.

Entusiasmados por En cuanto a las implicaciones para la investigación en inmunoterapia, el grupo de Ronai planeó demostrar que las células inmunitarias de los ratones knockout, que son producidas por la médula ósea, eran suficientes para provocar el mismo fenotipo resistente al cáncer cuando se transfirieron a animales de tipo salvaje. Pero…

Claramente, el cambio en la microbiota condujo a la pérdida de la inmunidad antitumoral.

Zeev Ronai, Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute

Revisando la literatura sobre el melanoma En busca de inspiración, el equipo se encontró con un estudio de 2015 realizado por Thomas Gajewski y sus colegas de la Universidad de Chicago. Esa investigación mostró que los ratones con melanoma respondieron mejor al tratamiento de inmunoterapia, específicamente a la terapia de punto de control inmunitario anti-PD-L1, que funciona al mejorar las respuestas antitumorales si sus intestinos contenían altas concentraciones de un género bacteriano llamado Bifidobacterium. Despertó el interés de Ronais y nos llevó a examinar si las diferencias que vimos aquí podrían estar relacionadas con la microbiota, dice.

Efectivamente, la administración de antibióticos a los ratones con la desactivación de RNF5 de Ronais eliminó su respuesta antitumoral especial. . Lo mismo sucedió cuando los investigadores alojaron juntos a los ratones knockout y de tipo salvaje: los ratones knockout, que terminaron intercambiando microbiota intestinal con sus compañeros de jaula de tipo salvaje en unas pocas semanas, ya no mostraron una mayor resistencia al melanoma. Claramente, el cambio en la microbiota condujo a la pérdida de la inmunidad antitumoral y, en consecuencia, a la inhibición del crecimiento tumoral, dice Ronai. A partir de ahí, el camino fue bastante sencillo.

Mira cómo los microbios se encuentran con el cáncer

Al ampliar el equipo para incluir microbiólogos, informáticos e inmunólogos, Ronai y sus colegas identificaron 11 cepas microbianas que se enriquecido en los intestinos de ratones knockout para RNF5 y cuya abundancia se correlacionó negativamente con el tamaño del tumor. Alimentar esas 11 cepas a ratones de tipo salvaje tratados con antibióticos impulsó las respuestas inmunitarias de los animales receptores a las células tumorales y restringió el crecimiento tumoral. El grupo también descubrió que los ratones y, de hecho, los pacientes humanos en tres cohortes estudiadas de forma independiente que suman casi 100 personas, respondían mejor al anti-PD-1 u otro tratamiento de punto de control inmunitario si sus tumores expresaban niveles más bajos de proteínas que, como RNF5, estaban involucradas. en las respuestas de estrés celular.

En un artículo publicado a principios de este año, los investigadores argumentan que los hallazgos sugieren que la interacción entre las respuestas de estrés celular y el microbioma intestinal podría ayudar a dar forma a la inmunidad antitumoral. Aunque los mecanismos involucrados no están claros, Ronai señala que los metabolitos o antígenos particulares presentados por los miembros de ese microbioma podrían ayudar de alguna manera a aumentar la sensibilidad del sistema inmunitario a las células de aspecto extraño, como las que componen los tumores.

Es un artículo muy interesante, dice Juan Cubillos-Ruiz, un inmunólogo del cáncer en el Weill Cornell Medical College que no participó en el trabajo. Por un lado, los resultados sugieren que la expresión de proteínas involucradas en estas respuestas de estrés celular podría usarse como biomarcador de si un paciente responderá o no a la inmunoterapia en el futuro, señala. Es el primer estudio que demuestra que ese es el caso. Sin embargo, el hallazgo de que la composición del microbioma está alterada en el modelo de ratón es un poco complicado de interpretar, dice, sobre todo porque la proteína RNF5 se eliminó en todos los tejidos de los modelos de ratón, por lo que no se sabe específicamente en qué tipos de células se encuentra la proteína. está desempeñando un papel.

Todavía no sabemos cuál es el microbioma ideal de estrella de rock.

Jennifer Wargo, MD Anderson Cancer Center

Los resultados llegan en un momento interesante para la investigación sobre el papel de los microbiomas intestinales en la inmunidad antitumoral. Poco antes de que el grupo de Ronais presentara su artículo el año pasado, Science publicó un trío de estudios, uno del grupo de Gajewskis, uno de Jennifer Wargo y sus colegas del MD Anderson Cancer Center, y uno de Laurence Zitvogel y sus colegas del INSERM en Francia, que todos encontraron una conexión entre el éxito de la inmunoterapia y la composición del microbioma intestinal de un paciente humano. Cada artículo también destacó un puñado de cepas o filos bacterianos que parecían estar relacionados con mejores respuestas, aunque los taxones específicos variaron entre los estudios.

Ya se están realizando intentos de aplicar estos hallazgos para mejorar los resultados de la inmunoterapia. Un equipo dirigido por Hassane Zarour en la Universidad de Pittsburgh, por ejemplo, está reclutando pacientes con melanoma en estadio III o IV para un ensayo del medicamento de inmunoterapia pembrolizumab combinado con trasplantes de materia fecal de otros pacientes que ya han respondido bien al medicamento. Es un ensayo ambicioso, dice Zarour, quien está colaborando con Merck y Evelo Biosciences, con sede en Massachusetts, para el proyecto. De cuatro pacientes hasta ahora, tenemos una respuesta parcial estable, señala, y agrega que se tratarán más en los próximos meses.

Mientras tanto, los investigadores del MD Anderson se han asociado con Seres Therapeutics, con sede en Massachusetts, para ejecutar un ensayo clínico separado, también con pacientes con melanoma en etapa tardía, que combinará inmunoterapia anti-PD-1 con una dosis oral de ciertas cepas bacterianas y/o un trasplante de materia fecal de pacientes con melanoma que respondieron bien al tratamiento. La premisa detrás de esto es que en realidad se puede cambiar el microbioma y hacer que los pacientes respondan mejor, dice Wargo.

Sin embargo, varios aspectos del vínculo microbioma-inmunoterapia siguen sin estar claros. Para empezar, no hay una superposición completa de los diferentes taxones que están asociados con la respuesta entre las cohortes publicadas, lo que es molesto y confuso para algunos, dice Wargo. Todavía no sabemos cuál es el microbioma estrella de rock ideal.

Y con estudios centrados en mecanismos como el del grupo de Ronais todavía relativamente pocos y distantes entre sí, los investigadores no entienden exactamente cómo podría ser el microbioma. aumentando la inmunidad antitumoral, dice Zarour a The Scientist. Un comienzo sería prestar más atención a la función que a la taxonomía al estudiar los vínculos entre la composición del microbioma y el cáncer, agrega. En lugar de centrarse en una lista de especies comensales potencialmente beneficiosas en ratones o humanos, los investigadores tal vez deberían preguntarse: ¿Qué vías se activan?

 Catherine Offord es editora asociada en El científico. Envíele un correo electrónico a cofford@the-scientist.com. 

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