El modelo de aprendizaje automático utiliza datos clínicos y genómicos para predecir la efectividad del bloqueo del punto de control inmunitario

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Un modelo informático desarrollado por el oncólogo de la Clínica Cleveland, Timothy Chan, MD, Ph.D., y sus colegas, predice con precisión si el punto de control inmunitario bloqueo (ICB) será eficaz en pacientes diagnosticados con una amplia variedad de cánceres.

La herramienta de pronóstico, desarrollada con aprendizaje automático, evalúa múltiples variables biológicas y clínicas en la condición de un paciente individual para predecir el grado de respuesta a los inhibidores del punto de control inmunitario y los resultados de supervivencia. Supera notablemente a los biomarcadores individuales u otras combinaciones de variables desarrolladas hasta ahora.

Con una mayor validación, la herramienta eventualmente debería ayudar a los oncólogos a identificar mejor a los pacientes que probablemente se beneficien de la ICB para los cuales se necesitan biomarcadores. Discernir, antes del tratamiento, los pacientes para los que la ICB sería ineficaz podría reducir los gastos innecesarios y la exposición a posibles efectos secundarios. También podría indicar la necesidad de buscar estrategias alternativas, como terapias combinadas.

«Es importante saber para qué modalidades de tratamiento son más adecuados los pacientes», dice el Dr. Chan, director del Centro de Inmunoterapia de la Clínica Cleveland. e Inmuno-Oncología de Precisión. «Además, comprender quién responde y quién no le permite saber a qué apuntar a continuación, porque esos son factores que impiden la respuesta. Nuestro modelo proporciona una comprensión integral de la diversidad de respuestas entre los pacientes al bloqueo del punto de control inmunitario. Es el primero para ensamblar un conjunto tan grande de variables clínicas y genómicas que tienen un valor predictivo para la inmunoterapia en numerosos tipos de cáncer».

Las complejidades de la respuesta a la inmunoterapia

Las vías de los puntos de control inmunitario son células inhibidoras Proteínas de señalización de superficie como el receptor de muerte celular programada/ligando 1 (PD-1/PD-L1) y la molécula 4 asociada a linfocitos T citotóxicos y su ligando (CTLA-4/B7-1/B7-2) que funcionan en conjunto para regulan negativamente la inmunogenicidad mediada por células T, manteniendo así la autotolerancia y protegiendo contra el daño tisular colateral.

Las células cancerosas han desarrollado múltiples mecanismos para evitar el ataque inmunológico, incluida la regulación positiva de las vías reguladoras negativas para exp loit puntos de control inmunitarios mediante la supresión del funcionamiento de las células T en el microambiente tumoral.

La reciente aparición de ICB como una táctica para revivir la vigilancia inmunitaria antitumoral ha sido un avance significativo en el tratamiento del cáncer. Los anticuerpos dirigidos a CTLA-4 o PD-1/PD-L1, los objetivos de control más comunes, han inducido respuestas duraderas en pacientes con algunos cánceres en etapa avanzada.

Sin embargo, ICB no es eficaz en todos los tipos de cáncer, e incluso en cánceres sensibles, las tasas de eficacia no superan el 50 por ciento, lo que significa que la mitad o más de los pacientes no obtienen un beneficio clínico. Estos pacientes experimentan una progresión de la enfermedad al mismo tiempo que incurren en costos sustanciales; el precio de lista del anticuerpo monoclonal anti-PD-1 pembrolizumab, por ejemplo, supera los $10,000 por curso.

Investigaciones anteriores identificaron algunos biomarcadores y características genómicas asociadas con la eficacia de ICB. Pero ningún factor individual puede considerarse un predictor óptimo de los resultados del tratamiento.

«Ha habido un gran impulso para tratar de comprender qué impulsa la respuesta a la inmunoterapia», dice el Dr. Chan, cuyo laboratorio en el Memorial Sloan Kettering, antes de su llegada a la Clínica Cleveland, realizó descubrimientos fundamentales en esta área, incluido el hallazgo de que los inhibidores de puntos de control inmunitarios finalmente atacan las mutaciones somáticas que se desarrollan en los tumores.

«Ese descubrimiento provocó una gran actividad en todo el mundo para estudiar estos neoantígenos», dice. «Pero resulta que la carga mutacional es solo una parte de la historia. Nuestra última investigación fue un análisis global imparcial en busca de todos los diferentes factores que pueden estar afectando la respuesta al bloqueo del punto de control inmunitario».

Máquina de aplicación learning

Se ha demostrado que el método de aprendizaje automático produce predicciones de resultados confiables derivadas de múltiples variables aparentemente no relacionadas. El Dr. Chan y sus colegas decidieron aplicarlo al problema de predecir la eficacia del bloqueo del punto de control inmunitario.

El aprendizaje automático es una forma de programar una computadora para ejecutar una tarea compleja impulsada por estadísticas y comparación con ocurrencias conocidas. El algoritmo de programación guía la revisión de la computadora de un conjunto de datos grande y diverso con el objetivo de identificar patrones y usarlos para predecir resultados o llegar a conclusiones.

Inicialmente, el programa de computadora (conocido como clasificador) aprende usando un conjunto de datos de entrenamiento. Extrae y clasifica la información. A través de la experiencia iterativa de prueba y error, comparando sus resultados con ejemplos de resultados correctos, el clasificador infiere cómo derivar respuestas precisas de manera consistente, mejorando así su capacidad predictiva sin instrucciones explícitas de los programadores. Luego puede aplicar esta experiencia aprendida a nuevos conjuntos de datos no estructurados.

Dr. Chan y sus colegas comenzaron reuniendo un conjunto de datos que contenía información clínica, tumoral y de secuenciación genética de 1479 pacientes con 16 tipos diferentes de cáncer: cáncer de pulmón de células no pequeñas (36 por ciento), melanoma (13 por ciento), renal (6 por ciento), cáncer de vejiga (6 por ciento), cabeza y cuello (5 por ciento), sarcoma (5 por ciento), endometrial (4 por ciento), gástrico (4 por ciento), hepatobiliar (4 por ciento), cáncer de pulmón de células pequeñas (3 por ciento), cáncer colorrectal (3 por ciento ), esofágico (3 por ciento), pancreático (2 por ciento), mesotelioma (2 por ciento), ovárico (2 por ciento) y mamario (2 por ciento). Los pacientes fueron tratados con inhibidores de PD-1/PD-L1, bloqueo de CTLA-4 o una combinación de ambos. Un total de 409 pacientes (28 por ciento) respondieron a ICB ya sea parcial o completamente; 1,070 (72 por ciento) no respondieron, lo que significa que experimentaron una enfermedad estable o progresiva.

Luego, los investigadores aplicaron un algoritmo conocido como bosque aleatorio, un enfoque que se compone de múltiples árboles de decisiones individuales que operan juntos para mejorar la precisión predictiva del programa.

Su clasificador de bosque aleatorio incorporó 16 variables genómicas, moleculares, clínicas y demográficas, algunas de las cuales han demostrado estar asociadas con la respuesta ICB. Las variables fueron carga mutacional del tumor, fracción de alteración del número de copias, divergencia evolutiva del antígeno leucocitario humano clase I (HLA-I), pérdida del estado de heterocigosidad en HLA-I, estado de inestabilidad de microsatélites, proporción de neutrófilos a linfocitos en sangre, estadio del tumor al inicio del tratamiento con ICB, tipo de fármaco con ICB, índice de masa corporal, sexo, edad al inicio del tratamiento con ICB, tipo de cáncer, si el paciente recibió quimioterapia antes del ICB y niveles sanguíneos de albúmina, plaquetas y hemoglobina.

Los investigadores refinaron su clasificador aplicándolo a una submuestra aleatoria de entrenamiento del conjunto de datos original, luego probaron su capacidad predictiva en una segunda submuestra.

El clasificador entrenado puede proporcionar una predicción específica del cáncer de la probabilidad de respuesta de un paciente individual a la ICB, basada en el poder predictivo agregado de los 16 factores clínicos, moleculares, demográficos y genómicos seleccionados. También puede cuantificar cuánto contribuye cada uno de esos factores a la variación en la respuesta entre los pacientes.

El clasificador reveló que la variable que ejerce la mayor influencia en la respuesta del ICB es la carga mutacional del tumor, seguida de cerca por el historial de quimioterapia del paciente. . Sorprendentemente, los tres marcadores sanguíneos seleccionados incluidos en el clasificador de los niveles de albúmina, plaquetas y hemoglobina, que son indicativos de la salud general de un paciente, también tenían un fuerte valor predictivo, no solo para pronosticar la supervivencia general de un paciente (como habían establecido algunos estudios previos), sino también para la supervivencia real. respuesta radiográfica al tratamiento ICB en sí.

«No esperábamos que algunos de estos factores fueran realmente importantes para la reducción del tumor», dice el Dr. Chan. «Encontrar los niveles de albúmina en el n.° 3 es sorprendente. La forma en que todas estas variables funcionan juntas es realmente la clave aquí. Este modelo muestra que, en lugar de un único biomarcador predictivo, nos dirigimos hacia un nomograma multifactorial para uso clínico». /p>

Juzgando el desempeño del modelo

Para medir qué tan bien funcionó su modelo, el Dr. Chan y sus colegas compararon sus predicciones con las de otras dos herramientas de pronóstico:

• Carga mutacional del tumor, que la FDA aprobó en 2020 como un biomarcador para predecir la eficacia de ICB anti-PD-1 en tumores sólidos.
• Los investigadores crearon un segundo clasificador de bosque aleatorio que retuvo 11 ICB asociados a la respuesta variables del modelo original (carga mutacional del tumor, fracción de alteración del número de copias, divergencia evolutiva de HLA-I, pérdida del estado de heterocigosidad en HLA-I, estado de inestabilidad de microsatélites, proporción de neutrófilos a linfocitos, IMC, género, edad, tumor estadio y clase de fármaco ICB), pero eliminó cinco variables clínicas (tipo de cáncer, historial de quimioterapia y niveles de albúmina, hemoglobina y plaquetas)

El modelo original totalmente integrado demostró ser muy preciso y superó significativamente tanto la carga de mutación tumoral como el modelo de variable reducida en la predicción de ICB respondedores y no respondedores en todos los tipos de cáncer. Las predicciones del modelo completamente integrado de supervivencia libre de progresión y general fueron significativamente más precisas que las de la carga mutacional del tumor o el modelo de variable reducida.

Cuando se probó sola, ninguna de las variables individuales en el modelo original podría igualar el poder predictivo del modelo totalmente integrado, lo que indica a los investigadores que esos factores se combinan de forma no lineal para lograr su precisión.

«El modelo funciona bien, independientemente del tipo de cáncer que se esté tratando». evaluado, lo que demuestra que estos puntos en común son lo importante», dice el Dr. Chan. «Estos son factores primarios que afectan la respuesta del ICB. Los factores pueden tener un peso un poco diferente de un cáncer a otro, pero es casi como un lenguaje común» para la predicción de la respuesta.

En comparación con la carga mutacional del tumor solo, el modelo completamente integrado se desempeñó mejor de manera constante según lo medido por la sensibilidad, la especificidad, la precisión y el valor predictivo positivo y negativo.

La superioridad predictiva del modelo sobre la carga mutacional del tumor podría ser particularmente importante al tomar decisiones de tratamiento que involucren a pacientes con baja tumores con carga de mutación. «Existen ciertos tipos de enfermedades, como los sarcomas o el cáncer de vejiga o tumores más raros, en los que los médicos realmente no tienen la capacidad de detectar qué pacientes es probable que respondan excepcionalmente a la inmunoterapia», dice el Dr. Chan. «Este modelo se extiende sobre el valor predictivo de la carga mutacional. Por lo tanto, podríamos encontrar grupos de pacientes que hoy en día no serían tratados con inmunoterapias, pero que en realidad podrían aprovecharlos y tener cierto éxito».

El camino hacia el uso clínico y la predicción mejorada

Tomados en conjunto, los resultados positivos respaldan el avance para probar el modelo en un ensayo clínico con una cohorte grande y diversa de pacientes con cáncer, dice el Dr. Chan. Eso debería proporcionar una evaluación más precisa de su rendimiento en un entorno del mundo real.

«Estamos en conversaciones con empresas de diagnóstico de genómica para explorar el desarrollo de esto en un producto», dice. «Uno podría convertir el modelo predictivo en un diagnóstico complementario en un ensayo clínico de un agente de inmunoterapia», como se hizo con la carga tumoral mutacional como diagnóstico complementario para identificar a los pacientes con tumores sólidos irresecables o metastásicos que podrían beneficiarse del tratamiento con pembrolizumab. «Si el modelo es predictivo en un ensayo clínico prospectivo, el siguiente paso es solicitar la aprobación de la FDA».

Mientras tanto, a medida que avanza el conocimiento de los factores que afectan la respuesta del ICB, el Dr. Chan dice que la precisión predictiva del modelo podría mejorarse utilizando el aprendizaje automático para evaluar el poder combinatorio de predictores potenciales adicionales. Estos podrían incluir características moleculares del microambiente tumoral, la composición del microbioma, la diversidad del repertorio de receptores de células T, alteraciones genómicas tumorales específicas o mutaciones asociadas con la resistencia a ICB y datos transcriptómicos.

Explore más

Un estudio encuentra que una alta carga de mutaciones tumorales predice la respuesta a la inmunoterapia en algunos cánceres, pero no en todos. Más información: Diego Chowell et al, Predicción mejorada de la eficacia del bloqueo del punto de control inmunitario en múltiples tipos de cáncer, Nature Biotechnology (2021). DOI: 10.1038/s41587-021-01070-8 Proporcionado por Cleveland Clinic Cita: El modelo de aprendizaje automático usa datos clínicos y genómicos para predecir la efectividad del bloqueo del punto de control inmunitario (4 de noviembre de 2021) consultado el 29 de agosto de 2022 en https ://medicalxpress.com/news/2021-11-machine-clinical-genomic-immune-checkpoint.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.