El nuevo PROTAC mejora su acumulación intracelular y su eliminación de proteínas
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Las terapias contra el cáncer a veces involucran medicamentos que median en la descomposición de proteínas intracelulares específicas que participan en la formación y proliferación del cáncer. Las quimeras dirigidas a la proteólisis o PROTAC son un tipo prometedor de moléculas degradadoras de proteínas, pero su eficacia se ha visto cuestionada por su capacidad limitada para acumularse dentro de las células.
En este estudio publicado en la revista Nature Communications, un equipo dirigido por investigadores del Baylor College of Medicine desarrolló un tipo mejorado de PROTAC que ha mejorado la acumulación intracelular y funciona, no solo como degradador, sino también como inhibidor de la proteína diana. Este emocionante descubrimiento condujo a una beca de investigación financiada recientemente por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) que obtuvo una puntuación en el percentil uno superior. Los investigadores esperan que su trabajo pueda usarse para desarrollar PROTAC óptimos para aplicaciones clínicas en el futuro.
«Los PROTAC son moléculas compuestas de dos partes: una se une a la proteína diana y la otra se une a la enzima ubiquitina ligasa. Las dos partes están unidas por un enlace químico», dijo el autor correspondiente, el Dr. Jin Wang, profesor asociado de farmacología y biología química y de biología molecular y celular en Baylor.
Una vez que PROTAC se une a su objetivo proteína y la ubiquitina ligasa, la ligasa unirá grupos de ubiquitina a la superficie de la proteína objetivo, que la etiqueta para que el proteasoma dentro de la célula la degrade.
Wang y sus colegas estaban interesados en mejorar la capacidad de PROTAC para degradar las proteínas diana dentro de las células. Basándose en sus años de experiencia en los campos de la química orgánica y la biología química, experimentaron con diferentes aglutinantes químicos para determinar cómo afectaban la eficacia de PROTAC. Por casualidad, descubrieron que un tipo específico de química puede mejorar la acumulación intracelular de PROTAC.
Fabricación de un PROTAC mejorado
Los investigadores trabajaron con un objetivo bien conocido de PROTAC, la enzima tirosina de Bruton. quinasa (BTK). Usaron diferentes tipos de aglutinantes (no covalente reversible, covalente reversible y covalente irreversible) para construir PROTAC dirigidos a BTK.
«Cuando comparamos las diferentes construcciones en su capacidad para degradar BTK, nos entusiasmó descubrir que la ciano- El aglutinante químico covalente reversible a base de acrilamida mejoró significativamente la acumulación intracelular y el compromiso de los PROTAC, mucho mejor que los demás», dijo el coautor principal, el Dr. Wen-Hao Guo, asociado postdoctoral en el laboratorio de Wang.
«Además, desarrollamos RC-1, un PROTAC BTK covalente reversible que fue efectivo como inhibidor y degradador de BTK», dijo el coautor principal, el Dr. Xiaoli Qi, profesor asistente de farmacología y biología química en Baylor. «Esto representa un mecanismo de acción novedoso para los PROTAC. Nuestro trabajo sugiere la posibilidad de que esta estrategia para mejorar los PROTAC se pueda aplicar para apuntar a otras moléculas».
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Trituradores de proteínas celulares para la lucha contra el cáncer Más información: Wen-Hao Guo et al, Mejora de la acumulación intracelular y compromiso objetivo de PROTAC con química covalente reversible, Nature Communications ( 2020). DOI: 10.1038/s41467-020-17997-6 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por Baylor College of Medicine Cita: Novel PROTAC mejora su acumulación intracelular y proteínas knockdown (2020, 26 de agosto) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-08-protac-intracellular-accumulation-protein-knockdown.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.