El proteoma del cáncer de pulmón se basa en hallazgos genéticos para revelar estrategias terapéuticas
Células de cáncer de pulmón. Crédito: NCI
El cáncer de pulmón es el cáncer más comúnmente diagnosticado en todo el mundo y la causa principal de muertes relacionadas con el cáncer, matando más por año que los cánceres de mama, colon y próstata combinados. A lo largo de los años, los estudios del genoma del cáncer de pulmón han impulsado el desarrollo de terapias farmacológicas dirigidas a mutaciones en genes y vías específicos. Pero a pesar de estos avances, la supervivencia entre los pacientes con cáncer de pulmón sigue siendo baja (por debajo del 20 por ciento).
Si bien es inmensamente informativo, el genoma proporciona solo una capa de información sobre el funcionamiento interno de las células cancerosas. Escribiendo en Cell, científicos del Instituto Broad del MIT y Harvard y un grupo internacional de colaboradores que participan en el Consorcio de Análisis de Tumores de Proteómica Clínica (CPTAC) del Instituto Nacional del Cáncer informan que al adoptar un enfoque proteogenómico, que integra la genómica con la proteómica integral, han descubierto cómo las mutaciones que impulsan el cáncer de pulmón afectan la actividad de proteínas clave, y también identificaron nuevas interacciones entre los tumores de pulmón y el sistema inmunitario. Los hallazgos apuntan a oportunidades para nuevas terapias y una comprensión más profunda de la biología del cáncer de pulmón que los estudios del genoma por sí solos no pudieron. Los investigadores han puesto los datos generados a través de este estudio a disposición de la comunidad investigadora a través del portal de datos CPTAC.
«Los genes pueden proporcionar los planos, pero al final del día, las proteínas son los motores de la biología». dijo Michael Gillette, líder sénior del grupo Broad Proteomics, médico de cuidados intensivos en el Hospital General de Massachusetts, coautor principal del estudio con la científica investigadora del grupo Proteomics Shankha Satpathy, y coautor correspondiente del grupo sénior de Satpathy and Proteomics. director y científico del instituto Steven Carr. «Tener una descripción precisa del proteoma del cáncer y sus modificaciones postraduccionales es fundamental para comprender cuáles podrían ser las innovaciones terapéuticas clave».
Nuevas capas de comprensión
Trabajando a través de CPTAC, el equipo de investigación estudió tumores de pulmón y comparó tejidos normales recolectados prospectivamente de 110 pacientes diagnosticados con adenocarcinoma de pulmón, un tipo de cáncer de pulmón de células no pequeñas. La cohorte incluyó pacientes de ocho países que representan una amplia gama de ascendencia, así como un equilibrio de pacientes con y sin antecedentes de tabaquismo.
En el laboratorio, el equipo perfiló de manera integral y sistemática el maquillaje , estado de activación (medido por la fosforilación de proteínas) y otras modificaciones postraduccionales (incluida la acetilación) del proteoma del cáncer de pulmón, haciendo coincidir los datos con mutaciones y otras características del genoma de cada tumor y comparando los datos con el tejido pulmonar normal de cada paciente .
«Al observar la fosforilación y otras modificaciones postraduccionales en las proteínas y conectar esos datos con la genómica», explicó Satpathy, «realmente se puede tener una idea de cómo las mutaciones impulsoras en el genoma impactan realmente en la señalización dentro del celular».
Los datos proporcionaron muchas observaciones únicas que no serían evidentes solo con la genómica. Por ejemplo, su análisis sugirió la existencia de un cuarto subtipo molecular de adenocarcinoma de pulmón no definido hasta ahora, uno con un perfil de respuesta inmune y señalización biológica único y que podría tener relevancia clínica.
El equipo también informó que ciertas proteínas clave estaban altamente activadas en tumores que albergaban fusiones de ALK o mutaciones de EGFR o KRAS, tres mutaciones impulsoras comunes en el adenocarcinoma de pulmón, y describió el impacto posterior de las mutaciones impulsoras en la expresión, la fosforilación y la acetilación. de varias proteínas asociadas con el cáncer, así como la expresión de quinasas atípicas. En particular, observaron que la proteína PTPN11 (también llamada SHP2) se activaba con frecuencia y en gran medida en los tumores impulsados por la fusión de ALK y la mutación de EGFR. PTPN11 es un objetivo terapéutico conocido, y sus datos sugieren que los pacientes cuyos tumores albergan esas aberraciones genómicas podrían beneficiarse de terapias que reducen la actividad de PTPN11.
Sus hallazgos también se extendieron al microambiente inmunitario dentro de los tumores, revelando características que ayudan explicar aspectos de la respuesta del sistema inmunitario a los tumores y señalar objetivos potenciales para terapias de modificación del sistema inmunitario (también conocidas como inmunoterapias). Por ejemplo, el equipo notó que los tumores inmunitarios «fríos» (aquellos con poca infiltración de células del sistema inmunitario) que albergan mutaciones en el gen STK11 también mostraron una fuerte señal, detectable solo a través de la proteómica, para la desgranulación de neutrófilos, un proceso que puede afectar el anti -respuesta inmune tumoral.
Además, el equipo encontró pruebas de que algunos tumores inmunitarios «calientes» (aquellos con marcadores que sugieren que están infiltrados activamente por células inmunitarias) de hecho habían montado sus propias defensas, llenándose de células inmunoinhibidoras para para «esconderse» del sistema de defensa del huésped. Este subconjunto de tumores también aumentó su producción de IDO1 y CTLA4, dos factores que actúan como frenos en las células inmunitarias. Este hallazgo sugiere que las inmunoterapias que inhiben estos objetivos pueden permitir una respuesta exitosa del paciente.
Excepcionalmente, la cohorte CPTAC incluyó un número casi igual de pacientes con y sin antecedentes de tabaquismo. Al comparar los tumores y los tejidos normales en estos dos grupos, el equipo de investigación identificó múltiples vías que se expresaban de manera diferente entre los tumores de fumadores y no fumadores. Estas diferencias brindan conocimientos biológicos que el equipo no pudo obtener a nivel de ADN o ARN, lo que destaca aún más el valor agregado de la caracterización proteómica. Los análisis también designaron a la proteína ARHGEF5 como un objetivo potencial en los no fumadores.
«Lo que todo esto ha resaltado es que comprender realmente los matices profundos de la biología requiere un grado increíble de integración, a través de perfiles moleculares, instituciones y dominios de experiencia», señaló Gillette. «Todo esto debe unirse para lograr un resultado coherente y significativo que pueda beneficiar a los pacientes en el futuro».
Este estudio y uno complementario se centraron en los cánceres de pulmón en pacientes del este de Asia, también también publicados en Cell, son parte de una serie de estudios respaldados por los programas CPTAC del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y el Consorcio Internacional de Proteogenómica del Cáncer para combatir el cáncer usando proteogenómica y oncología de precisión. Ambos superponen un análisis multiómico integral para descubrir hallazgos que de otro modo permanecerían desconectados. El descubrimiento de una nueva biología del tumor de pulmón y una mirada continua al desarrollo de LUAD en etapa temprana proporciona un impulso significativo para ayudar a desarrollar estrategias para la detección y el manejo.
Los artículos publicados anteriormente de estos programas se han centrado en endometrio, riñón, mama , cáncer de ovario y de colon. Ambos estudios han producido conjuntos de datos proteogenómicos que están disponibles como un recurso público único para investigadores y médicos que buscan comprender y tratar mejor el cáncer de pulmón.
«Estos estudios y conjuntos de datos apuntan a un futuro para la proteómica verdaderamente traslacional y clínica, dijo Satpatía. «Usando este y otros conjuntos de datos futuros similares, podemos comenzar a pensar en crear recursos que puedan validar o responder preguntas específicas sobre la biología y el tratamiento del cáncer de pulmón. Y ahora estamos en una posición en la que si alguien tiene una pregunta y puede recolectar las muestras apropiadas , podemos colaborar y aportar una nueva perspectiva a la biología del cáncer».
Carr dijo: «Nuestro estudio, y otros similares que surgen del programa CPTAC del NCI, resaltan el tremendo valor que proporciona la proteómica en la construcción de un estudio mucho más comprensión completa de la biología tumoral que la genómica por sí sola puede proporcionar. Estos estudios también identifican nuevos objetivos terapéuticos potenciales y ayudan a establecer mecanismos de resistencia, todo lo cual beneficiará en última instancia a los pacientes».
Explore más
Los investigadores identifican un objetivo móvil en los tumores de pulmón de células pequeñas Más información: Michael A. Gillette et al. La caracterización proteogenómica revela vulnerabilidades terapéuticas en el adenocarcinoma de pulmón, Cell (2020). DOI: 10.1016/j.cell.2020.06.013
Yi-Ju Chen et al. La proteogenómica del cáncer de pulmón de no fumadores en el este de Asia delinea las firmas moleculares de la patogénesis y la progresión, Cell (2020). DOI: 10.1016/j.cell.2020.06.012 Información del diario: Cell