El SARS-CoV-2 puede infectar los organoides del cerebro humano
ARRIBA: Un organoide del cerebro cultivado a partir de células madre humanas en el que algunas células están infectadas con el SARS-CoV-2. La proteína viral se tiñe de rojo y los núcleos de las neuronas se marcan en azul. SONG ET AL., UNIVERSIDAD DE YALE
Sin un modelo animal ideal que imite cómo la infección por SARS-CoV-2 conduce a la COVID-19 en las personas, varios Los grupos de investigación están recurriendo a miniórganos cultivados a partir de células madre humanas para comprender mejor si los diferentes órganos podrían convertirse en objetivos potenciales de infección y cómo.
En un estudio preliminar, aún no revisado por pares, publicado el 26 de junio a bioRxiv, un equipo de investigadores de la Universidad de Yale informa que el SARS-CoV-2 es capaz de infectar y replicarse en neuronas en modelos organoides de cerebro humano. Si bien el hallazgo es consistente con otros dos estudios más pequeños, hasta ahora no hay evidencia clara de que el virus pueda infectar el cerebro.
Creo que estos artículos [organoides] son interesantes, pero es demasiado pronto para saber cómo ponerlos en el contexto del resto de la infección, dice Avindra Nath, neuroviróloga de los Institutos Nacionales de Salud que no participó en la investigación.
Cada vez está más claro que la COVID-19 no solo causa dolencias respiratorias, pero también una amplia variedad de síntomas neurológicos, desde el fenómeno común de perder el gusto y el olfato, hasta informes más recientes de accidente cerebrovascular isquémico, delirio y alucinaciones, lo que genera dudas sobre si dichos síntomas son un subproducto de diversas alteraciones que causa el SARS-CoV-2 en todo el mundo. el cuerpo, consecuencia del trauma de estar hospitalizado con COVID-19, o si pueden deberse a la invasión viral de los tejidos neurales. A principios de este año, Eric Song, estudiante de posgrado en el laboratorio del inmunólogo Akiko Iwasakis en Yale, y el estudiante de doctorado Ce Zhang comenzaron a investigar si el SARS-CoV-2 era capaz de infectar las neuronas del sistema nervioso central.
Definitivamente no quiero que la gente entre en pánico y piense que se trata de una infección cerebral. . . no hay pruebas para eso.
Akiko Iwasaki, Universidad de Yale
El equipo usó modelos organoides cerebrales de nueve semanas de antigüedad, masas de tejido que en este caso formaron una versión simplificada de la comunidad de neuronas que habita en el cerebro que se había cultivado a partir de células madre pluripotentes inducidas. Cuando el tejido se expuso al SARS-CoV-2, el virus infectó fácilmente un número cada vez mayor de células en el transcurso de cuatro días, lo que sugiere que el coronavirus puede usar la maquinaria de las neuronas para generar más copias de sí mismo. No me sorprendió ver que [las] neuronas se infectaron, dice Iwasaki, pero me sorprendió un poco ver cuán eficientemente [se infectaron].
El equipo también observó que un gran número de células morían dentro el organoide, curiosamente, a menudo no eran las mismas células que estaban infectadas, lo que sugiere que las células infectadas dañan a sus vecinas, posiblemente al absorber oxígeno del medio ambiente en el proceso de fabricación de copias del virus, dice Iwasaki. Curiosamente, un análisis de los genes transcritos en los organoides infectados con coronavirus señaló una regulación al alza de las vías relacionadas con la división celular y los procesos metabólicos, a diferencia de los organoides infectados con el virus del Zika, que principalmente regulan al alza las vías inflamatorias. Este virus me sorprende [a] cada paso, porque no produce el conjunto típico de . . . firmas genéticas que estaban acostumbradas a ver con otros virus, dice Iwasaki.
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Una pregunta importante para el equipo fue si El SARS-CoV-2 estaba utilizando su ruta típica de entrada a través del receptor ACE2 en las células humanas, dado que los informes anteriores sugerían que la abundancia de ARNm de ACE2 es muy baja en el tejido cerebral. Aunque Iwasaki y sus colegas encontraron que el ARNm de ACE2 estaba realmente escaso dentro de las neuronas organoides, encontraron proteína ACE2 generalizada en las superficies de ciertas neuronas. Quizás, explica, es una proteína que requiere muy poco ARNm para fabricarse, por lo que los niveles de transcripción no son un buen indicador de la abundancia de proteínas.
Además, los investigadores descubrieron que podían bloquear la infección viral administrando un ACE2 -anticuerpo bloqueador del cultivo, lo que sugiere que incluso en el tejido cerebral, el receptor puede ser utilizado por el virus para ingresar a la célula, dice Iwasaki.
Este es un estudio excelente. . . realmente completo y abordó muchas preguntas, comenta Lena Smirnova, neurotoxicóloga de la Universidad Johns Hopkins que no participó en la investigación. Ella ve los resultados como una validación de sus propios hallazgos, publicados recientemente como un breve comunicado en Alternativas a la experimentación con animales, en el que ella y sus colegas también observaron la replicación de SARS-CoV-2 en algunas neuronas en un tipo de organoide derivado de células madre humanas llamado BrainSphere.
Tales estudios de organoide tienen limitaciones, señala Smirnova. Por ejemplo, carecen de células de microglía, que pueden desempeñar algún papel en la defensa antiviral. Además, los organoides neuronales carecen de la barrera hematoencefálica que normalmente conferiría cierto grado de protección contra la mayoría de los virus, aunque Iwasaki señala que es posible que el SARS-CoV-2 pueda eludir esta barrera al ingresar al cerebro a través del sistema olfativo, algo que se ha estado investigando. mostrado en ratones infectados con coronavirus causantes de resfriado común.
Un organoide BrainSphere infectado con SARS-CoV-2, que muestra la proteína de pico en verde y los núcleos de las neuronas en azul Lena Smirnova, Universidad Johns Hopkins
Si la infección del el cerebro puede ocurrir de manera factible en algunas personas, ciertamente no es común, enfatiza Nath. Algunos exámenes de cerebros autopsiados de pacientes con COVID-19 han descubierto solo niveles bajos de transcripciones de ARN viral, y un estudio preliminar informó la presencia de proteína viral, pero hasta ahora ninguno ha encontrado evidencia de replicación del virus. En los propios estudios no publicados de Nath sobre autopsias de cerebros con COVID-19, tampoco hemos encontrado ninguna infección, dice.
Para Nath, la conclusión del estudio de Yale es que cuando ACE2 está presente en los niveles en los que su Expresado en modelos organoides humanos, el SARS-CoV-2 es capaz de infectar neuronas y secuestrar su maquinaria de producción de proteínas para replicarse. Sin embargo, si esto puede ocurrir en cerebros humanos sanos depende del grado de expresión de ACE2 allí. La interpretación de Naths de la literatura es que ni el ARNm de ACE2 ni la proteína se producen a niveles lo suficientemente altos y en suficientes regiones del cerebro para permitir la invasión del coronavirus.
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Los altos niveles de proteína ACE2 que el equipo de Iwasakis observó en los organoides tal vez podrían ser un artefacto del sistema organoide, sugiere Nath. Es posible que la expresión de ACE2 pueda inducirse en las neuronas del cerebro en circunstancias patológicas específicas y probablemente raras, como una inflamación grave, especula. El veredicto final puede no estar del todo claro, pero [la capacidad de invadir y prosperar en el tejido neural] ciertamente no es un problema importante con este virus. Los síntomas neurológicos observados en pacientes con COVID-19 podrían explicarse por reacciones inmunes persistentes que de alguna manera podrían afectar la función neurológica, agrega.
Smirnova e Iwasaki, sin embargo, notan varios informes que sugieren alguna proteína ACE2 en ciertos parches de la cerebro humano, así como evidencia de material genético del coronavirus dentro de las neuronas cerebrales de pacientes que murieron durante la epidemia de SARS en China a principios de la década de 2000, lo que indica que el virus SARS original podría infectar las células cerebrales. Los científicos aún no tienen una idea detallada del papel de ACE2 en el sistema nervioso central, señala Smirnova en un correo electrónico a The Scientist. Se necesita un análisis más detallado para averiguar qué células lo expresan y el nivel de expresión.
Iwasaki está de acuerdo en que si la infección cerebral puede ocurrir en COVID-19, solo afectaría a un subconjunto de pacientes. Definitivamente no quiero que la gente comience a entrar en pánico y piense que se trata de una infección cerebral, causando infección cerebral en todos. . . No hay pruebas de eso, dice ella. Es una especie de estudio de prueba de concepto, para demostrar que el cerebro puede infectarse, pero si lo es y en qué medida, y qué enfermedad causa en humanos, eso requiere más estudios.</p
E. Song et al., El potencial neuroinvasivo del SARS-CoV-2 revelado en un modelo organoide de cerebro humano, bioRxiv, doi:10.1101/2020.06.25.169946, 2020.