¿El sexo biológico influye en los resultados de la COVID-19?

ARRIBA: ISTOCK.COM, OLEKSANDR PUPKO

A pesar de que el mundo está azotado implacablemente con incertidumbre tras incertidumbre, algunas piezas de la sabiduría convencional sobre la COVID-19 han se mantuvo sin cambios desde el comienzo de la pandemia. Una es la observación de que más hombres mueren a causa de la enfermedad que mujeres, a pesar de tener tasas de infección comparables. Esto ha provocado una avalancha de artículos de investigación y cobertura de noticias (incluso por parte de The Scientist) que intentan analizar por qué existe esta tendencia y qué podría significar.  

En agosto de 2020, investigadores de la Universidad de Yale publicaron uno de los primeros estudios que reportaron diferencias en la respuesta inmune entre hombres y mujeres con COVID-19. Este estudio generó una oleada de interés público y científico, y ya ha sido citado en más de 400 publicaciones. Sin embargo, también provocó un artículo de respuesta reciente en Nature que cuestionaba la solidez estadística de los resultados y expresaba su preocupación por la sugerencia de los artículos originales de que los hallazgos podrían guiar los resultados específicos del sexo. tratamientos y regímenes de vacunación en el futuro. La respuesta y la contrarrespuesta subsiguiente abren una ventana a preguntas fundamentales sobre cómo el sexo y el género influyen en los resultados biológicos. Akiko Iwasaki midió casi 200 parámetros inmunitarios, incluidas las citoquinas circulantes y los subconjuntos de células inmunitarias, ya sea al inicio (al ingresar al hospital con COVID-19) o a medida que avanzaba la infección, y encontró una serie de diferencias. Al inicio del estudio, observaron niveles más altos de las citocinas proinflamatorias interleucina-8 (IL-8) e IL-18 en los participantes masculinos (cuyo sexo fue determinado por registros médicos o de la base de datos del estudio IMPACT de Yale), mientras que las mujeres tenían un mayor número de citoquinas activadas. Las células T CD8+, las armas antivirales más hábiles de nuestro cuerpo, llevaron a los autores a concluir que estas diferencias podrían ser la base de la sorprendente diferencia en la mortalidad por COVID-19 entre los sexos.  

El equipo también encontró una serie de factores inmunitarios innatos que estaban presentes solo en las mujeres, pero no en los hombres que habían progresado a una enfermedad grave, y una asociación en los hombres entre respuestas deficientes de las células T y peores resultados. Los autores concluyen que las diferencias biológicas inherentes en la respuesta inmunitaria al SARS-CoV-2 entre hombres y mujeres podrían merecer vacunas y tratamientos personalizados, que tienen como objetivo aumentar la respuesta de las células T en pacientes masculinos, por ejemplo, o que amortiguan la respuesta inflamatoria innata asociada. con peor enfermedad en las mujeres.  

Los autores del artículo de respuesta (que fue revisado por pares) volvieron a analizar los datos del artículo de Yale y, después de corregir por edad e IMC, informaron que no encontraron diferencias en IL-8 e IL-18 niveles, ni muchas de las otras diferencias informadas, entre pacientes masculinos y femeninos a medida que avanzaba la enfermedad. Sí identificaron tres parámetros inmunitarios en su nuevo análisis que, según dicen, podrían representar verdaderas diferencias de sexo en esta cohorte: los pacientes masculinos tenían cantidades iniciales más altas de células inmunitarias conocidas como monocitos no clásicos que las mujeres, así como niveles más altos de la quimiocina CCL5 a medida que avanzaba la infección , mientras que las pacientes femeninas tenían un mayor número de células T activadas al inicio del estudio. Sin embargo, dejando de lado el análisis estadístico, los autores del artículo de respuesta argumentan que hay problemas al tratar de fijar las diferencias asociadas con el sexo únicamente en la biología.  

Las diferencias biológicas de sexo son el único modelo causal considerado en el estudio, escriben. Si bien es plausible que las variables biológicas relacionadas con el sexo puedan tener un papel en la explicación de las disparidades sexuales en COVID-19, la evidencia sólida no citada por los investigadores sugiere un papel importante para las variables sociales y de otro tipo en la producción de las diferencias sexuales que buscan explicar. ;

Por supuesto, la gente hablaba de diferencias demográficas en [cosas] como factores ocupacionales, dice el inmunólogo de Yale Takehiro Takahashi, el primer autor del artículo del año pasado. Pero, añade, él y sus colegas estaban convencidos a partir de estudios previos, incluidas las infecciones por SARS-CoV-1 y otros virus, de que ambos sexos son muy diferentes en términos de respuestas inmunitarias.

De hecho, aunque sus grupos fue el primero de su tipo para COVID-19, el estudio está lejos de ser el único en atribuir diferencias en la respuesta inmune al sexo biológico. Por ejemplo, en un análisis retrospectivo reciente de datos de cinco hospitales cerca de Washington, DC, la inmunóloga viral de la Universidad Johns Hopkins Sabra Klein y sus colegas encontraron que los marcadores de inflamación eran más altos en pacientes masculinos que habían sido hospitalizados por COVID-19 que en mujeres hospitalizadas pacientes Después de analizar los efectos de otros factores que pueden diferir entre los sexos, incluidas las comorbilidades, el índice de masa corporal, el tabaquismo y el consumo de alcohol, los investigadores concluyeron que esta diferencia en la respuesta inflamatoria tuvo el mayor efecto sobre la disparidad sexual en los resultados de COVID-19.   

El sexo y el sistema inmunitario

Una gran cantidad de investigaciones han descubierto numerosas formas en las que las diferencias biológicas entre los sexos podrían sustentar peores resultados de COVID-19 para los hombres. Por ejemplo, el receptor tipo Toll 7 (TLR7), un sensor importante que utilizan las células para detectar el ARN viral monocatenario, está codificado en el cromosoma X. Normalmente, en las personas con dos X, solo un cromosoma sirve como plantilla para la expresión génica, mientras que el otro se silencia en un proceso llamado inactivación de X. Sin embargo, muchos genes codificados por X, incluido el de TLR7, no están completamente silenciados, lo que significa que las células podrían recibir una dosis doble de esas proteínas. Esto ha llevado a los investigadores a creer que las mujeres pueden tener niveles más altos de TLR7 que los hombres y, por lo tanto, una ventaja potencial para cortar las infecciones virales de raíz, dice la inmunóloga Susan Kovats, que estudia las diferencias sexuales en la respuesta inmune a la influenza en ratones en el Oklahoma Medical. Fundación de Investigación. Además, agrega, las mujeres y los ratones hembra tienden a producir más interferón [antiviral] tipo I que los hombres y los ratones machos, lo que podría dar a las hembras otra ventaja para eliminar las infecciones virales antes de que se salgan de control.  

Ver cuándo la respuesta inmunitaria empeora la COVID-19

Kovats también señala que varias células inmunitarias expresan receptores de hormonas sexuales, muchos de los cuales se desplazan al núcleo para controlar la expresión génica después uniendo su hormona. Por ejemplo, su grupo descubrió que las células inmunitarias residentes en los pulmones llamadas células linfoides innatas (ILC) de tipo 2 expresan altos niveles de receptores de andrógenos. Estas células son importantes para reparar el tejido pulmonar durante y después de la infección, pero durante la influenza, su función se suprime en ratones hembra que tienen niveles más bajos de andrógenos que los machos. Esto conduce a un mayor daño tisular y una mayor morbilidad en las mujeres que en los hombres.  

Los estudios en animales también han demostrado que existen algunas diferencias sexuales en la respuesta a las infecciones por coronavirus, dice Takahashi. Por ejemplo, en el modelo de ratón del SARS-CoV-1, si infectas ratones con ese virus, los machos mueren más que las hembras. Takahashi explica que esa diferencia desaparece si a las hembras se les extirpan los ovarios o se les trata con medicamentos para bloquear el receptor de estrógeno, lo que sugiere que el fenotipo protector está impulsado por las diferencias sexuales hormonales.  

La investigación en animales sobre el SARS-CoV-2 sugiere de manera similar que también puede haber razones biológicas para las diferencias en los resultados entre machos y hembras. Por ejemplo, un estudio que infectó ratones transgénicos que expresaban ACE2 humano con SARS-CoV-2 mostró que, con una dosis infecciosa más baja, el 40 % de los ratones hembra sobrevivieron mientras que todos los machos murieron, aunque murieron más ratones hembra que machos cuando la dosis fue de 10- doblar más alto. Otro estudio con hámsteres sirios mostró que los machos experimentaron más daño pulmonar que las hembras durante la infección por SARS-CoV-2.  

Cuando se trata de humanos, dice Kovats, la enorme diversidad genética dentro de la población hace que sea difícil descifrar las verdaderas diferencias entre los grupos a menos que el tamaño de la muestra sea grande y, hasta ahora, muchos han sido relativamente pequeña. El artículo de Yale tuvo 98 participantes en el estudio. De la diferencia en los resultados entre los géneros, dice, ¿es esa la diferencia en la respuesta inmune? ¿O está ocurriendo algún otro tipo de factor social? O, pregunta, ¿hay una explicación biológica pero no inmunológica, como los niveles de expresión del receptor ACE2, que el SARS-CoV-2 usa para adherirse a las células e infectarlas y que puede ser controlado por la señalización de la testosterona?  

Desde que se publicó el artículo de Takahashi, ha habido algunos otros en humanos que compararon las respuestas inmunitarias de hombres y mujeres con COVID-19 (cada uno de estos estudios informa la clasificación del sexo de los pacientes a partir de sus registros médicos) , y sus resultados se alinean ampliamente con los del equipo dirigido por Yale. En un estudio de 36 pacientes chinos con COVID-19, los investigadores encontraron que los pacientes masculinos tenían más células T CD8+ y monocitos circulantes y menos células T CD4+ (conocidas como células T colaboradoras) que las mujeres. En el análisis retrospectivo de Klein de más de 2600 pacientes, ella y sus colegas encontraron que cuando se evaluaron en todas las edades, los hombres tenían una proporción significativamente mayor de neutrófilos a linfocitos y más marcadores inflamatorios como IL-6, ferritina y C-reactivo. proteína, mientras que las hembras tenían más células B y T. Otro estudio de más de 3000 pacientes en China también encontró más células B y T en las mujeres, que mostraron una aparición más rápida de anticuerpos neutralizantes, mientras que los hombres tenían niveles más altos de neutrófilos, proteína C reactiva e IL-6.  

Si bien Klein está de acuerdo con los autores del artículo de respuesta en que puede haber una sobreinterpretación de los resultados en el artículo inicial, señala que el nuevo análisis subraya una diferencia sorprendente entre hombres y mujeres que siguió siendo significativo: que las mujeres tenían más células T CD8+ durante la infección por SARS-CoV-2. Lo que [la pieza de respuesta] me dijo fue, Wow. ¿Esa respuesta de las células T? Eso se conserva, independientemente de quién analice los datos, dice. parece afectar de manera desproporcionada a las mujeres y puede estar enraizado en los mismos mecanismos que impulsan las enfermedades autoinmunes. Acerca de las críticas al artículo de agosto de 2020, dice: Lo que pretendíamos decir es que, a largo plazo, este estudio podría ser una vista previa de otros estudios más amplios que conducirían a una mayor comprensión de la diferencia de sexo en las respuestas inmunes. Y aunque esos estudios futuros podrían informar posibles estrategias específicas de sexo para combatir el COVID-19, agrega, no queríamos decir que nuestro estudio en sí mismo tiene la fuerza estadística para decir ese tipo de cosas.

Mirando más de cerca en variables sociales

Algunos investigadores argumentan que las diferencias en los parámetros inmunológicos, como las células T o las citocinas que se alinean con el sexo biológico, no tienen necesariamente su origen en el sexo. El hecho de que algo se mida biológicamente y difiera entre hombres y mujeres no significa que el sexo innato esté impulsando el resultado, dice Heather Shattuck-Heidorn, bióloga y académica feminista de la Universidad del Sur de Maine y autora principal del artículo de respuesta.  

Por ejemplo, explica, las epidemias anteriores de coronavirus y la pandemia de influenza de 1918 tuvieron diferencias de sexo en los resultados, y los hombres tuvieron tasas de mortalidad más altas. Pero, dice Shattuck-Heidorn, los análisis posteriores mostraron que no era el sexo el que impulsaba esas disparidades. Más bien, eran cosas que variaban según el sexo, como las tasas de tabaquismo o las tasas de tuberculosis, que estaban asociadas con la fábrica abarrotada o las condiciones militares que los hombres tenían más probabilidades de experimentar, lo que probablemente causó peores resultados.  

Además, la suposición general de que los hombres son más vulnerables, dice, puede ocultar cómo hay grupos de mujeres que son muy, muy vulnerables a los malos resultados de COVID, lo que subraya la necesidad de observar cómo los factores sociales tales como la raza, la ocupación, los roles de género y el acceso a la atención médica son un factor en las disparidades.

En su propia investigación, utilizó datos oficiales de salud pública de Georgia y Michigan (donde el género fue registrado por cada departamento), Shattuck-Heidorn y sus colegas descubrieron que, si bien los hombres tienen más probabilidades de morir de COVID-19 que las mujeres dentro de sus propios grupos raciales, las mujeres negras no solo tienen muchas más probabilidades de morir que las mujeres blancas, sino que también tienen más probabilidades de morir que los hombres blancos y asiáticos o de las islas del Pacífico. De hecho, dice que la disparidad sexual entre mujeres blancas y negras es mucho mayor que la disparidad sexual entre hombres blancos y mujeres blancas.

Shattuck-Heidorn agrega que si bien estos hallazgos no son evidencia de que no hay contribuciones biológicas vinculadas al sexo, sugieren que dichos mecanismos funcionan en conjunto con factores sociales como el acceso a la atención médica, el consumo de tabaco y alcohol, el tipo de ocupación y el lavado de manos o el uso de una máscara, comportamientos que pueden influir en la susceptibilidad a la enfermedad. . Si [la causa de la disparidad de sexos en los resultados de COVID-19] fuera tan simple como los aspectos de nuestros cromosomas que la gente ha propuesto o los niveles de estrógeno o algo así, es difícil entender por qué variaría tanto en el tiempo y el lugar y entre diferentes grupos raciales.  

Rene Adams, economista financiero de la Universidad de Oxford que notó enormes variaciones internacionales en la disparidad entre hombres y mujeres que mueren de COVID-19 al principio de la pandemia, está de acuerdo. En una preimpresión que publicó en mayo de 2020, señala que a partir de ese abril, las mujeres representaban solo el 19 % de las muertes por COVID-19 en Tailandia, mientras que en Portugal constituían el 50 %. Si es un factor biológico, si las mujeres y los hombres son realmente diferentes, deberían morir al mismo ritmo en cada país, le dice a The Scientist. Pero este no fue el caso.  

Adams encontró que la mortalidad femenina relativa a COVID-19 era más alta en países donde más mujeres formaban parte de la fuerza laboral a tiempo completo, lo que sugiere que en lugar de (o además de) diferencias biológicas de buena fe entre hombres y mujeres mujeres, los resultados de salud dependieron de la variación en la probabilidad de exposición. Ella dice que las personas deben tener mucho cuidado cada vez que dicen que las mujeres son diferentes de los hombres (no solo en el contexto de COVID-19), porque significa que las mujeres y los hombres serán tratados de manera diferente, lo que, en su opinión, crea inherentemente más desigualdad. Por ejemplo, si un país ve que los hombres tienen una tasa de mortalidad de COVID-19 más alta, las políticas de salud pública podrían priorizar la atención de hombres enfermos sobre las mujeres simplemente por el sexo, cuando en realidad deberían priorizar a los que corren mayor riesgo debido a sus ocupaciones y otros factores sociales que influyen en la tasa de infección y la gravedad, dice ella. Cada vez que aumenta la desigualdad en lugar de reducirla, eso siempre es un problema. de trabajo están en? ¿Con cuántas personas comparten vivienda? ¿Cómo llegan al trabajo? Preguntas como estas podrían ayudar a los médicos a evaluar el riesgo de tipos específicos de enfermedades o infecciones, especialmente durante la pandemia, para garantizar que las personas con mayor riesgo reciban la atención adecuada, dice. Si no tiene los datos o no hace esas preguntas, obviamente no puede adaptar la política o tener en cuenta los factores sociales.  

Shattuck-Heidorn señala otra brecha importante en los datos de COVID-19 perpetuada por no hacer suficientes preguntas: a saber, la representación de personas transgénero y no binarias en los datos. Ella dice que, con algunas excepciones, la mayoría de los estados ni siquiera tienen un lugar para registrar información sobre identidad de género en sus informes de casos y muertes de COVID-19.

Al no recopilar datos sobre personas trans y no binarias, los haces invisibles, dice, los investigadores ni siquiera pueden hacer preguntas sobre estos grupos de personas. Algunos estados dicen que sus datos están separados por sexo, mientras que otros dicen que es por género, pero ella dice que a menudo no está claro si están registrando el sexo asignado al nacer o la identidad de género. De hecho, dice, pocos estados publican datos de mortalidad por COVID-19 que especifican la edad, el sexo y la raza, lo que hace que sea más difícil descifrar los efectos socioeconómicos que perpetúan las disparidades.

Klein dice que cree que una respuesta es que los investigadores publiquen datos más detallados, en lugar de tomar partido. Lo que debemos hacer es tener más y más personas desagregando sus datos, ya sea que ese sea el objetivo principal de su investigación o no, dice ella.  De esa manera, cada vez que las personas observen las diferencias entre las poblaciones, podrán verificar las diferencias reportadas por otros investigadores.  

Señala que, a menudo, en los ensayos de medicamentos y otros estudios clínicos, la primera tabla proporciona el desglose de la proporción de sujetos que eran hombres, mujeres, negros, blancos, asiáticos, otros, hispanos, latinos, no latino, pero luego vas a la Tabla dos donde están todos los datos, y eso desaparece, es decir, los autores no desglosan sus resultados de acuerdo con estas categorías demográficas. La gente se siente incómoda con los temas de sexo y raza, y aunque a los investigadores les preocupa que desagregar sus datos pueda invitar a una interpretación excesiva o abrir una lata de gusanos política, Klein argumenta que si el sentimiento predominante es, es demasiado confuso. entren en esto, nadie puede saber si existen diferencias entre grupos o no.