El sexo de las células humanas importa en el estudio de enfermedades neurológicas
ARRIBA: Estas células cerebrales endoteliales (azul) se han teñido para ZO1 (rojo), una proteína de unión estrecha que define la barrera hematoencefálica. ALISA MORSS CLYNE
En 2015, el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares publicó un informe que indica que más de 600 afecciones neurológicas, incluidas la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple y la enfermedad de las neuronas motoras, entre otras, afectan a aproximadamente 50 millones de estadounidenses, un número que va creciendo cada año. Muchas de estas enfermedades comparten una característica común en la degradación de la barrera hematoencefálica (BBB), la capa de células endoteliales que elimina los desechos del cerebro y al mismo tiempo proporciona los nutrientes necesarios.
Para comprender mejor estas enfermedades y para desarrollar nuevas formas de tratarlos, los científicos confían en modelos celulares cada vez más sofisticados que intentan imitar la complejidad total de la BHE. El advenimiento de los hidrogeles, los microfluidos y los llamados órganos en un chip se basan en líneas celulares estables para construir un proxy útil, pero una nueva investigación sugiere que es posible que no todas las células respondan de la misma manera a la experimentación.
El científicohabló con Alisa Morss Clyne y Callie Weber, dos bioingenieras de la Universidad de Maryland cuya reciente revisión, publicada el 16 de marzo en APL Bioengineering, defiende la inclusión del sexo como variable biológica en experimentos basados en células. Los hombres y las mujeres, según muestra un creciente cuerpo de evidencia, responden de manera diferente a las enfermedades cerebrales de maneras que pueden influir profundamente en los hallazgos de un estudio. Los hombres, por ejemplo, tienen 1,5 veces más probabilidades de que se les diagnostique la enfermedad de Parkinson y, a menudo, experimentan la afección de manera más grave, quizás porque los niveles más altos de estrógeno en las mujeres premenopáusicas protegen a la BBB del daño. Al comprar células, dice Clyne, los científicos rara vez conocen el sexo del donante de células original, pero en última instancia puede tener consecuencias importantes para el estudio de enfermedades, neurológicas o de otro tipo.
Alisa Morss Clyneuniversity of maryland
El científico: ¿Cuál es la relación entre la salud de la barrera hematoencefálica y la aparición de enfermedades neurológicas?
Callie Weber: Mucha de ella no se sabe realmente. Es una pregunta del huevo o la gallina si las enfermedades neurológicas causan una desregulación de la barrera hematoencefálica, o si la barrera hematoencefálica se rompe y eso conduce a muchas enfermedades neurodegenerativas. Pero se sabe que para casi todas las enfermedades neurodegenerativas existe una correlación con la ruptura de la barrera hematoencefálica. Pierdes las uniones estrechas entre las células, y luego las cosas de tu torrente sanguíneo comienzan a filtrarse en tu cerebro, lo que puede causar una mayor neurodegeneración.
TS: ¿Cómo influye el sexo en eso? ?
CW: Hay tantas cosas que se desconocen sobre cuáles son las diferencias entre las células masculinas y femeninas, y esas diferencias probablemente sean una de las claves para comprender muchas de estas enfermedades neurológicas.
Las mujeres tienen más estrógeno [y derivados de estrógeno], y se ha demostrado que el estrógeno protege la vasculatura de todo el cuerpo. Ayuda a producir óxido nítrico, que ayuda a que los vasos sanguíneos se dilaten y los mantiene saludables. Pero luego, específicamente en el cerebro, los científicos no están seguros de lo que puede hacer el estrógeno. Probablemente ayuda a mantener unida la barrera hematoencefálica. La gente piensa que probablemente conduce a una mejor formación de uniones estrechas entre las células que forman la barrera hematoencefálica. Y luego, al igual que con los vasos sanguíneos, es probable que el estrógeno en el cerebro también ayude a producir óxido nítrico, pero hay mucha menos investigación al respecto.
Ver El estrógeno combate la fuga de cerebros
Callie WeberUniversity of maryland
TS: ¿Por qué los científicos deberían pensar en el origen de sus líneas celulares cuando diseñan experimentos?
Alisa Morss Clyne: En En muchas enfermedades neurológicas, existen diferencias basadas en el sexo, ya sea en su incidencia, en su progresión o, a veces, en su tratamiento y en cómo las personas responden a los diferentes medicamentos. Pero apenas se sabe nada sobre lo que sucede a nivel celular. ¿Es una célula masculina de la barrera hematoencefálica diferente de una célula femenina en la barrera hematoencefálica? ¿Son diferentes las interacciones entre las células de una persona de un sexo frente al otro sexo? El objetivo de nuestro artículo realmente era que las personas que hacen trabajo in vitro con células pensaran de dónde provienen sus células.
Las hembras, por ejemplo, siempre se cree que son más difíciles de estudiar porque su los niveles de hormonas son muy variables, y esto también se aplica a los ensayos clínicos en humanos. Algunas de nuestras colaboradoras y colegas dejan muy claro que siempre toman sus muestras en una fase del ciclo menstrual. Pero tampoco es que las hormonas masculinas sean exactamente las mismas todos los días. Las diferencias hormonales son solo un hecho de la vida.
TS: ¿Qué fue lo primero que te avisó de las diferencias basadas en el sexo [entre células] en tu propio trabajo?
AMC: Estábamos haciendo un estudio hace algunos años sobre la hipertensión pulmonar, y obtuvimos nuestras células de la Iniciativa de avance de la hipertensión pulmonar. Cuando tengamos las células. . . tuvimos 12 juegos, seis femeninos y seis masculinos. Inicialmente, los juntamos todos y los estudiamos a todos con la enfermedad y sin la enfermedad. Pero cuando comparamos los seis con la enfermedad con los seis sin la enfermedad, no pudimos ver ninguna diferencia.
Decidimos mirar a los 12 individualmente, y de inmediato se pudo ver. . . que existen estas diferencias entre los sexos en nuestras células que eran consistentes. Para mí, eso fue realmente sorprendente, porque nunca antes había pensado en el sexo de mis células. Siempre asumí que cuando tomo mis células y las pongo en cultivo, el sexo de las células no importa, porque el sexo de una persona se basa en sus diferencias bioquímicas. Si los estoy cultivando a todos de la misma manera, todos deberían ser iguales. Y me sorprendió mucho descubrir que eso no era cierto.
Vea las preguntas planteadas sobre el modelo de barrera hematoencefálica ampliamente utilizado
TS: ¿Tiene la darse cuenta de que existen estas diferencias basadas en el sexo entre las células condujo a algún cambio en la forma en que estructura sus propios experimentos?
AMC: De alguna manera, sí. Esas células endoteliales pulmonares que obtuvimos eran de pacientes adultos, pero ahora estaban analizando células del cordón umbilical, por lo que son de bebés justo antes de nacer. Realmente no debería haber diferencias hormonales significativas, y deberían ser más consistentes en términos de a lo que han estado expuestos. a las cosas que causan algunas de estas enfermedades cardiovasculares o enfermedades neurodegenerativas. Hemos comenzado a trabajar más con [colaboradores] que tienen muestras humanas donde podemos ver qué es diferente en la sangre de hombres y mujeres. Hay más complejidades que simplemente tomar sus células y darles estrógeno. Queremos exponer nuestras células al suero de hombres y mujeres en varios estados y ver cómo responden las células.
En otros casos, solo usamos células endoteliales e ignoramos el sexo por completo. Pero creo que ahora que nuestros ojos se han abierto al hecho de que esto es importante, se reflejará en más de nuestro trabajo.
CM Weber, AM Clyne, Diferencias sexuales en la sangre -barrera cerebral y enfermedades neurodegenerativas, APL Bioeng, doi:10.1063/5.0035610, 2021.
Nota del editor: la entrevista fue editada por motivos de brevedad.