El silenciamiento de un gen ALS se entrega de manera segura a los pacientes en un nuevo estudio
Crédito: CC0 Dominio público
La Facultad de Medicina de UMass y el Hospital General de Massachusetts son los primeros en tratar de manera segura a dos participantes de la investigación con un microARN sintético, administrado en el líquido cefalorraquídeo, diseñado para silenciar un gen humano causante de enfermedades. Los detalles del tratamiento, dirigido al gen mutante SOD1 que causa la ELA, aparecen en el New England Journal of Medicine.
El estudio fue dirigido por Robert H. Brown Jr., DPhil, MD, presidente Leo P. y Theresa M. LaChance de Investigación Médica, profesor de neurología y director del Programa de Neuroterapia en la UMMS; y Christian Mueller, Ph.D., profesor asociado de pediatría en UMMS, en colaboración con Merit Cudkowicz, MD, directora del Centro Sean M. Healey & AMG para ALS, y jefa de neurología en MGH y profesora de neurología Julianne Dorn en la Facultad de Medicina de Harvard; y James D. Berry, MD, MPH, becario de la familia Winthrop en ciencias de la ELA y jefe de la División de ELA y enfermedades de la neurona motora del MGH en el Centro Sean M. Healey & AMG para la ELA en el MGH.
«Lo más importante de este estudio es que entregamos una nueva clase de terapia génica silenciadora a los pacientes y suprimimos los niveles del gen SOD1 de la ELA con bastante eficacia», dijo el Dr. Mueller. «El siguiente paso del programa será probar la eficacia clínica de la segunda generación de este candidato clínico en un ensayo controlado con placebo».
Mientras que el primer paciente del estudio experimentó una respuesta inflamatoria al tratamiento vehículo de entrega y un síndrome de dolor focal asociado, el uso de inmunosupresores en el segundo paciente mitigó este problema. Los inmunosupresores, que solo se requerirán en el momento de la inyección, debilitan el sistema inmunitario del cuerpo mientras las cápsides virales del vector de administración se eliminan del cuerpo.
«Los conocimientos que hemos obtenido de este importante colaboración nos ayude a comprender el efecto potencial de la terapia», dijo el Dr. Berry. «Este trabajo inicial está ayudando a allanar el camino para pruebas más amplias de un método emocionante y potencialmente poderoso para combatir la ELA causada por mutaciones en SOD1».
La ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, es una enfermedad progresiva, trastorno neurodegenerativo de las neuronas motoras. Se estima que 6,000 personas en los Estados Unidos son diagnosticadas con la enfermedad cada año. A medida que mueren las neuronas motoras, se produce una parálisis progresiva y luego la muerte por insuficiencia respiratoria. El tiempo de supervivencia promedio en la ELA es de tres a cinco años. En 1993, un equipo de investigadores dirigido por el Dr. Brown descubrió el primer gen relacionado con la ELA familiar, una proteína antioxidante conocida como superóxido dismutasa o SOD1. Solo el 10 % de los casos de ELA son familiares, mientras que aproximadamente el 90 % son de naturaleza esporádica, lo que significa que no existe un riesgo familiar identificable ni antecedentes familiares.
El silenciamiento basado en microARN de un gen de la ELA se administra de manera segura a los pacientes. Crédito: Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts
Las mutaciones tóxicas en el gen SOD1, como las que se tratan en el ensayo descrito en esta publicación, representan el 20 por ciento de los casos hereditarios de ELA. Una terapia potencial para estos casos es suprimir la actividad de los genes mutantes y, por lo tanto, reducir los niveles de la proteína tóxica. Al menos en modelos animales, este enfoque ralentiza o incluso revierte la muerte de las neuronas motoras. Un enfoque para atacar estos genes utiliza microARN.
Los microARN son parte de la maquinaria natural de silenciamiento del ARN que se encuentra en plantas y animales. Estos pequeños ARN se unen y desestabilizan la plantilla de ARN de un gen, por lo que la célula no puede transformar el ARN en proteínas. Usando esta maquinaria celular, los científicos creen que pueden «apagar» de manera efectiva los genes y proteínas tóxicos que causan enfermedades.
Más de 180 mutaciones diferentes en el gen SOD1 están relacionadas con la ELA. El laboratorio de Mueller identificó puntos en común en las secuencias de ADN de estas diversas mutaciones, lo que permitió al equipo desarrollar el uso de secuencias de ARN que se dirigen a casi todas las diferentes mutaciones de SOD1. «De lo contrario, cada secuencia de mutación única requeriría su propio fármaco para silenciarla», dijo Mueller. «Este enfoque nos permite dirigirnos a la gran mayoría de los pacientes con una mutación SOD1 usando un solo fármaco».
Cuando se infundió en el líquido cefalorraquídeo, el virus adenoasociado pudo administrar su anti-SOD1 microARN a lo largo de la médula espinal. Una vez administrado, el microARN redujo la producción de proteína SOD1 en el tejido de la médula espinal.
«Estamos alentados y satisfechos con estos primeros resultados», dijo Brown, «ya que hemos buscado la supresión del gen SOD1 desde 1993. En el estudio actual parece haber silenciamiento del gen SOD1 y una sugerencia de beneficio clínico. Igualmente importante, aprendimos cómo manejar los efectos secundarios potenciales del fármaco a través de la inmunosupresión. Esto nos ayuda a pasar a un estudio más amplio en el que se puede evaluar la eficacia. .»
En un editorial acompañante en el New England Journal of Medicine, Orla Hardiman, MD, profesora clínica de neurología en el Trinity College de Dublín y jefa de medicina clínica académica en el Trinity College Institute of Neurosciences; y Leonard H. van den Berg, MD, Ph.D., profesor de neurología y catedrático de neurología experimental de enfermedades de las neuronas motoras en el Centro Médico Universitario de Utrecht en los Países Bajos, escribieron: «Estos avances señalan un nuevo comienzo para la terapéutica de la ELA en que algunas formas de la enfermedad pueden volverse tratables. Al comenzar con subgrupos con características genómicas específicas, los investigadores están brindando nuevas esperanzas para los pacientes con riesgo genético de esta devastadora enfermedad mortal».
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El estudio proporciona de forma segura una terapia génica basada en ARNi para la ELA en un modelo animal Más información: Orla Hardiman et al. El comienzo de las terapias genómicas para la ELA, New England Journal of Medicine (2020). DOI: 10.1056/NEJMe2012930 Información de la revista: New England Journal of Medicine
Proporcionado por la Facultad de medicina de la Universidad de Massachusetts Cita: El silenciamiento de un gen ALS administrado de manera segura a los pacientes en nuevo estudio (2020, 9 de julio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-silencing-als-gene-safely-patients.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.