El síndrome de ovario poliquístico puede heredarse epigenéticamente
ARRIBA: ISTOCK.COM, MAGICMINE
Síndrome de ovario poliquísticoun trastorno hormonal que puede manifestarse como ciclos menstruales irregulares, aumento de los niveles de testosterona u ovarios agrandados con numerosas quistes una de las principales causas de infertilidad en las mujeres, que afecta hasta una de cada cinco en edad fértil. Sin embargo, los mecanismos subyacentes y las causas del SOP siguen sin comprenderse bien.
El SOP a menudo es hereditario. Hasta el 70 por ciento de las hijas de mujeres con SOP también lo desarrollan, pero la variación genética no explica completamente la alta incidencia dentro de las familias. Algunos estudios de asociación del genoma completo de la susceptibilidad al SOP consideran que la genética explica menos del 10 por ciento de la heredabilidad de las condiciones. Eso hace que los científicos sospechen que otros factores, como los mecanismos epigenéticos, podrían desempeñar un papel en la transmisión de la afección a las generaciones futuras.
Un estudio publicado esta semana (3 de febrero) en Cell Metabolism sugiere que los ratones pueden transmitir síntomas similares al SOP durante al menos tres generaciones. Es probable que esto se transmita como modificaciones epigenéticas, que como un conjunto de instrucciones que dictan qué genes deben expresarse, se heredan de padres a hijos. Los investigadores también analizaron sangre de mujeres con SOPQ e informaron que las muestras presentaban alteraciones epigenéticas similares a las observadas en los modelos de ratón.
Después de dos o tres semanas de tratamiento, este fármaco epigenético pudo restaurar tanto la ovulación de estos animales como mejorar significativamente sus alteraciones metabólicas. No esperaba una recuperación tan rápida.
Paolo Giacobini, Instituto Nacional Francés de Salud e Investigación Médica
Para Margrit Urbanek, genetista especializada en síndrome de ovario poliquístico en la Universidad Northwestern, el artículo demuestra una clara herencia epigenética transgeneracional de rasgos similares al SOP en ratones, le escribe a The Scientist en un correo electrónico. Esto sugiere que también podría ser el caso en humanos, pero no lo prueba, añade Urbanek, que no participó en el estudio.
En una investigación anterior, el neurocientífico del desarrollo Paolo Giacobini del Instituto Nacional Francés de Salud y Medical Research y sus colegas habían identificado una posible causa del SOP. Inyectar a ratones preñados con un exceso de hormona anti-Mllerian (AMH) haría que sus crías desarrollaran síntomas de SOP, que incluyen niveles elevados de testosterona, ciclos reproductivos irregulares y camadas más pequeñas. También encontraron que los niveles de AMH estaban elevados en mujeres embarazadas con SOP en comparación con mujeres embarazadas sanas. Evidentemente, tenemos una patología que se desarrolla en el útero de la madre y muy probablemente se transmite al feto por . . . este [entorno] anormal en el útero, dice Giacobini.
En la nueva investigación, él y sus colegas se propusieron investigar si los ratones podrían transmitir estos síntomas similares al SOP a varias generaciones. Para hacerlo, aparearon animales machos y hembras cuyas madres habían estado expuestas a AMH en el útero, y luego aparearon a sus crías hembras con machos expuestos a AMH en el útero, creando una tercera generación de ratones. Para esta última generación, la exposición fetal a AMH más reciente fue a su padre y abuelos maternos. Para sorpresa de Giacobinis, al examinar alrededor de 15 hembras de tercera generación, vimos todos los defectos reproductivos que son típicos del SOP, recuerda. Tenían disfunción ovulatoria, camadas más pequeñas de lo normal, así como algunos síntomas metabólicos que ocurren en personas con SOP, como aumento de peso y características de diabetes tipo 2. El equipo observó defectos de ovulación y fertilidad similares cuando repitieron el protocolo de reproducción con machos sanos de linajes que nunca habían estado expuestos a un exceso de AMH, lo que sugiere que esos defectos se heredaron de . . . mujeres, dice Giacobini.
ISTOCK.COM, SCIO21
Perfiles de metilación del SOP
Sospechando que los síntomas podrían transmitirse a través de mecanismos epigenéticos, el equipo analizó de cerca la tercera generación genomas de hembras utilizando técnicas para estudiar los patrones de metilación de los genomas. Los genes metilados suelen estar reprimidos. Los investigadores revelaron una dispersión de genes con patrones de metilación inusuales, a menudo con niveles sorprendentemente bajos de metilación en comparación con los perfiles de metilación de los ratones de control. Las vías genéticas más afectadas estuvieron involucradas en la regulación de las funciones reproductivas y metabólicas, incluida la señalización de insulina y la inflamación, dice Giacobini. (Él y varios de sus colegas revelaron haber presentado una solicitud de patente que involucraba métodos para diagnosticar y tratar el SOP).
En particular, los genes privados de metilación incluían Tet1, que codifica diez- once translocaciones de metilcitosina dioxigenasa, una enzima fundamental para la eliminación de la metilación.
También realizaron análisis de ADN en muestras de sangre de más de 30 mujeres con SOP, algunas de las cuales eran hijas de madres con SOP. Curiosamente, descubrieron que Tet1 estaba entre varios genes que exhibían la misma firma de privación de metilación que habían observado en ratones.
Realmente creemos que [Tet1] es uno de los genes clave cuya alteración podría ser responsable de la . . . hipometilación que vemos tanto en los ratones con SOP como en las mujeres con SOP, dice Giacobini. El equipo plantea la hipótesis de que un estallido inicial de AMH en el útero, ya sea directa o indirectamente a través de los efectos sobre otras hormonas, de alguna manera reprograma el estado de metilación de genes clave como Tet1, lo que influye en la expresión de otros genes, lo que lleva a los síntomas del síndrome de ovario poliquístico. .
Apoya la idea de que la AMH tiene un papel directo en la patogenia del SOPQ en lugar de ser una consecuencia del SOPQ.
Margrit Urbanek, Northwestern University
Reforzando aún más esta hipótesis, el equipo descubrió que podían revertir algunos de los síntomas en mujeres de tercera generación inyectándoles una molécula natural que promueve la metilación llamada S-adenosilmetionina. Sorprendentemente, después de dos o tres semanas de tratamiento, esta droga epigenética fue capaz de restaurar la ovulación de estos animales y mejorar significativamente sus alteraciones metabólicas, dice Giacobini. No esperaba una recuperación tan rápida.
Para Elisabet Stener-Victorin, investigadora de fisiología reproductiva del Instituto Karolinska, este último resultado es particularmente intrigante. Teniendo en cuenta que el agente utilizado en el estudio es un modificador epigenético relativamente inespecífico que afecta a todas las células, quizás merezca la pena explorar el efecto y los mecanismos de agentes más específicos en estudios futuros con el objetivo final de encontrar tratamientos para el síndrome de ovario poliquístico.
Quizás el hallazgo más intrigante es que pueden traducir esto y ver al menos algunos de estos cambios epigenéticos en el suero de mujeres con SOP, dice, y agrega que algunas de sus investigaciones anteriores también encontraron cambios epigenéticos en pacientes con SOP. Dichos descubrimientos podrían allanar el camino para el desarrollo de biomarcadores potenciales para predecir el SOPQ, agrega Stener-Victorin, quien colaboró con Giacobini en el pasado pero no participó en la nueva investigación.
El papel de la AMH en el SOPQ
h2>
Urbanek escribe que encuentra sorprendente el gran parecido entre el modelo de ratón inducido por AMH y los pacientes humanos, así como el hecho de que los efectos epigenéticos se mantuvieron con tanta fuerza durante tres generaciones. Apoya la idea de que la AMH tiene un papel directo en la patogenia del SOP en lugar de ser una consecuencia del SOP, escribe. También levanta una bandera de advertencia sobre el impacto significativo que puede tener la exposición a hormonas en una escala de tiempo multigeneracional. Para los humanos, esto significa que la exposición hormonal de una mujer seguiría afectando a sus nietos y bisnietos 50 años o más después.
Tanto Urbanek como Stener-Victorin dicen que tienen curiosidad por saber más sobre los mecanismos subyacentes, por ejemplo, cómo Para empezar, exactamente la AMH causa estos cambios epigenéticos, y si es causada directamente por la AMH o indirectamente a través de una elevación resultante de la testosterona, que se elevó en los ratones descendientes de segunda y tercera generación, señala Stener-Victorin.
Otro enigma es cómo se mantiene este patrón epigenético a través de las generaciones: ¿Se transmite directamente a través de las células germinales, o son las concentraciones elevadas de hormonas las que generan de alguna manera las modificaciones epigenéticas en cada generación? Para responder a esta pregunta, sería útil ver análisis epigenéticos de células germinales específicamente, en lugar de ovarios completos, así como datos sobre las concentraciones de AMH en la segunda y tercera generación, señalan ambos investigadores. Es importante separar lo que es impulsado por las células germinales y lo que es un efecto en el útero, dice Stener-Victorin. Otra limitación de la investigación, agrega, es que el equipo compara los patrones de metilación en roedores de segunda y tercera generación con los de los ratones de control de primera generación; idealmente, cada generación se compara con un control generacional equivalente.
Una pregunta pendiente que Giacobini espera responder es si tales efectos epigenéticos podrían influir también en la progenie masculina. Su estudio se centró en ratones hembra porque, por definición, el SOP afecta a las mujeres. Pero si el SOP está mediado por cambios en la expresión de jugadores epigenéticos influyentes como Tet1, eso podría afectar a todos los descendientes, como ya sugieren algunos de los datos preliminares de sus laboratorios, dice. Hasta ahora, debido a que los médicos rara vez hacen un seguimiento de la salud de los niños nacidos de mujeres con SOP y mucho menos rastrearlos a lo largo del tiempo, no sabemos realmente en humanos si los hijos de mujeres con SOP podrían [también] tener consecuencias para la salud a largo plazo.
N. El Houda Mimouni et al., El síndrome de ovario poliquístico se transmite a través de un proceso epigenético transgeneracional,Cell Metab, doi:10.1016/j. cmet.2021.01.004.