El sistema de control de calidad del ARN falla en la degeneración del lóbulo frontotemporal
Aumento del número de focos de ARN repetidos C9orf72 (ARN agregado) en una célula derivada de un paciente con expresión reducida de un componente de exosoma de ARN. Crédito: Yuya Kawabe, Kohji Mori
Investigadores de la Universidad de Osaka han identificado una falla en el sistema de control de calidad del ARN de las células que conduce a la producción descontrolada de proteínas tóxicas en la degeneración del lóbulo frontotemporal y la esclerosis lateral amiotrófica (FTLD/ALS). Su nuevo estudio, publicado en EMBO Journal, muestra que una anomalía del gen C9orf72 produce proteínas tóxicas que dificultan la capacidad de las células para destruir el ARN C9orf72 defectuoso, lo que conduce a la acumulación de proteínas más tóxicas. En última instancia, esto crea un círculo vicioso que acelera el proceso de la enfermedad.
Los trastornos neurodegenerativos incurables FTLD y ALS comparten características genéticas, incluida su causa genética más común: una expansión de la porción repetitiva del gen C9orf72. Las células usan códigos de ADN para escribir instrucciones para fabricar nuevas proteínas en forma de ARN. En FTLD/ELA asociada a C9orf72, el ADN repetido se transcribe en ARN repetido defectuoso, que se agrupa en la célula y fabrica proteínas tóxicas.
«El ARN repetido puede ser tóxico en sí mismo y es la fuente de proteínas altamente tóxicas». . Por lo tanto, reducir la repetición de ARN podría ser una opción terapéutica en FTLD/ALS causada por esta anomalía genética», dice Kohji Mori, autor correspondiente del estudio.
Los investigadores utilizaron modelos celulares para investigar el exosoma de ARN, el sistema responsable de destruir el ARN defectuoso. Dañar EXOSC10, un actor clave en el exosoma de ARN, aumentó la acumulación de ARN repetido y sus productos proteicos tóxicos. Las células con una acumulación de proteínas tóxicas mostraron que la función EXOSC10 iba mal. Los investigadores confirmaron los hallazgos en células derivadas de pacientes con los trastornos, solidificando el exosoma de ARN como el sitio para la degradación del ARN repetido derivado de C9orf72 patógeno.
«El exosoma de ARN trabaja para degradar el ARN defectuoso hasta que se ve inundado por los efectos inhibitorios de las proteínas tóxicas, lo que inicia una espiral descendente que puede exacerbar la neurodegeneración en la FTLD/ELA asociada con C9orf72», dice el autor principal, Yuya Kawabe.
Por lo general, un código de ADN se lee en una dirección , pero la expansión repetida en C9orf72 se transcribe bidireccionalmente. Los investigadores probaron el ARN transcrito en ambas direcciones, denominado ARN sentido y antisentido. Ambos ARN se acumularon, produjeron proteína tóxica y fueron degradados por EXOSC10.
Los hallazgos brindan una mirada a la maquinaria que impulsa la progresión de la enfermedad a nivel celular. Las personas con FTLD/ALS tienen pocas opciones; ningún tratamiento puede prevenir FTLD/ALS, curarla o incluso retrasar su progresión. Pero esta nueva comprensión del proceso patológico abre vías para explorar opciones de terapia.
El artículo, «El complejo exosoma de ARN degrada el ARN repetido de hexanucleótido expandido en C9orf72 FTLD/ALS», se publicó en EMBO Journal.
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La muestra de sangre se puede utilizar para evaluar la gravedad y el pronóstico de la degeneración del lóbulo frontotemporal en el futuro Más información: Yuya Kawabe et al. El complejo de exosomas de ARN degrada el ARN repetido de hexanucleótido expandido en C9orf72 FTLD/ALS. EMBO J (2020) e102700, doi.org/10.15252/embj.2019102700 Información de la revista: EMBO Journal
Proporcionado por la Universidad de Osaka Cita: el sistema de control de calidad del ARN funciona awry in frontotemporal lobar degeneration (2020, 24 de agosto) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-08-rna-quality-awry-frontotemporal-lobar.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.