El tamaño de las proteínas importa
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Una de las diferencias menos conocidas entre las personas es que algunas personas tienen proteínas más grandes o más pequeñas que otras. Eso se debe a que los genes que codifican estas proteínas tienen regiones de ADN que se repiten y que pueden ocurrir en diferentes cantidades de veces. Y cada repetición agrega una cadena adicional de aminoácidos a la proteína.
El análisis más completo hasta la fecha de estos tartamudeos genéticos llamados números variables de repeticiones en tándem (VNTR) ahora muestra que afirman una fuerte influencia en los rasgos. como la altura y la calvicie. Los hallazgos, publicados hoy (23 de septiembre) en Science, podrían ayudar a explicar algo de lo que se conoce como heredabilidad faltante: que las variaciones genéticas conocidas en humanos no pueden explicar gran parte de la heredabilidad de enfermedades, comportamientos, y otros fenotipos.
Si tienes una versión corta del gen, quizás tengas 1000 aminoácidos en tu proteína, y si tienes una versión larga de este gen, quizás tengas 2000, dice Ronen Mukamel, genetista del Instituto Broad en Cambridge, Massachusetts, y coautor del estudio. Literalmente, la proteína es más grande o más pequeña dependiendo de si ese gen es más grande o más pequeño, si su elemento repetitivo es más largo o más corto.
Los genetistas conocen el posible impacto de los VNTR durante años, pero estas regiones son más difíciles para analizar directamente que las fuentes más simples de variación genética, como los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). Una de las razones es que las técnicas de secuenciación del genoma de alto rendimiento normalmente rompen las hebras de ADN en pequeños fragmentos y luego vuelven a unir las secuencias posteriores. Los elementos repetitivos como los VNTR entorpecen este proceso de ensamblaje.
Para solucionar este problema, Mukamel y sus colegas utilizaron una técnica estadística para estimar indirectamente el tamaño de los VNTR a partir de la secuenciación de ADN existente y los datos de SNP.
Ese es un buen camino a seguir, dice Keeley Brookes, genetista de la Universidad de Nottingham Trent en el Reino Unido que no participó en el proyecto. La falta de técnicas de alto rendimiento que puedan detectar VNTR ha retrasado su estudio hasta ahora, dice, y agrega que me alejé de la investigación de NTR y me centré en SNP, solo porque la tecnología está ahí para buscarlos en un genoma. escala amplia.
Mukamel y sus colegas utilizaron su técnica para analizar el efecto de los VNTR en 118 genes que codifican proteínas en más de 400.000 participantes en el proyecto UK Biobank, una base de datos que contiene información genética y de salud detallada. Luego buscaron asociaciones entre la longitud de estos VNTR y 786 fenotipos diferentes.
Encontramos que en un puñado de genes, el tamaño de la proteína controlada por una de estas regiones repetitivas del genoma es fuertemente vinculado a un fenotipo humano, dice Mukamel. En varios casos, dice, la influencia del VNTR fue mayor que la de cualquier otra variante genética conocida.
En conjunto, los investigadores encontraron fuertes vínculos entre 19 fenotipos y cinco VNTR distintos. Las características potencialmente relevantes para la salud afectadas por los VNTR incluyeron niveles elevados de lipoproteína (a), un factor de riesgo importante para la enfermedad de las arterias coronarias y varios rasgos asociados con la función renal, incluida la gota y niveles elevados de urea sérica.
La altura fue una de las señales más claras. La longitud variable de un VNTR en el gen ACAN que codifica la proteína agrecano se asoció con una diferencia de altura promedio entre las personas de 3,2 cm, mostró el estudio. Los VNTR más largos descubiertos en el estudio tienen más del doble del tamaño de un dominio agrecano, que se sabe a partir de estudios anteriores para permitir modificaciones químicas que ayudan a la matriz extracelular a retener agua. Pero los investigadores dicen que no está claro cómo esta variación en la capacidad de retención de agua podría afectar la altura.
Bjarni Halldorsson, genetista de deCODE en Islandia, trabajó en un estudio publicado a principios de este año que utilizó un técnica llamada secuenciación de lectura larga para identificar un gran efecto de los VNTR en genes como ACAN en los fenotipos, incluida la altura. Dichos descubrimientos podrían agregarse a la gama de pruebas genéticas disponibles, dice, que buscan evaluar la probabilidad de que alguien pueda desarrollar rasgos clínicos y no clínicos, incluida la altura. Ya existen estas empresas que tienen estas pruebas genéticas. Probablemente no estén probando esta variante, pero en teoría no es difícil.
La capacidad de detectar la longitud de VNTR ya es útil en la clínica, dice Mukamel, porque puede usarse para estratificar a los pacientes reclutados para ensayos clínicos por su riesgo genético de lipoproteína(a) alta.