El VIH naturalmente resistente frustra la terapia
El VIH brota de la membrana celular. WIKIMEDIA COMMONS, NIH
Las rápidas tasas de mutación del VIH pueden conducir a la evolución de la resistencia a los medicamentos en pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral , pero las mutaciones de resistencia que ocurren naturalmente también pueden acumularse para establecer cepas de VIH altamente resistentes, según nuevos modelos publicados hoy (7 de junio) en PLoS Computational Biology. Si es cierto, los modelos sugieren una nueva interpretación de por qué la terapia con medicamentos contra el VIH puede fallar de inmediato.
«El artículo es interesante y puede ser importante para que los científicos piensen en la evolución de la resistencia a los medicamentos». ; dijo Andrew Read, un biólogo evolutivo de la Universidad Estatal de Pensilvania que no participó en el estudio. «El mecanismo de la resistencia a los medicamentos parece sencillo, pero no lo es». Incluso preguntas relativamente simples, como si la resistencia a los medicamentos se puede evitar alternando entre dos medicamentos diferentes, asignando los medicamentos al azar o administrando ambos a todos los pacientes, aún no se han respondido, agregó Read, quien…
Los científicos han estado debatiendo las contribuciones relativas de las mutaciones preexistentes y las mutaciones que surgen después de que comienza la terapia a la resistencia a los medicamentos del VIH desde mediados de la década de 1990, explicó Robert Shafer, quien estudia los mecanismos de la resistencia a los medicamentos del VIH evolucionada en la Universidad de Stanford, pero no participó en el estudio. proyecto. En general, se entiende que un régimen de múltiples medicamentos funciona para evitar que se establezca la resistencia al obligar al virus del VIH a adquirir varias mutaciones, lo que eleva la barrera genética a la resistencia y hace que sea muy poco probable que los virus lleven suficientes mutaciones antes de la terapia, dijo Shafer. Esto hace que las mutaciones preexistentes sean relativamente poco preocupantes en países con buenos recursos, señaló, pero más preocupantes en países con recursos limitados, donde los medicamentos pueden ser menos eficaces.
Pero varios, aunque no todos, los estudios muestran que es más probable que la resistencia a los medicamentos del VIH se establezca temprano, dentro del primer año de tratamiento, en lugar de varios años después, lo que sugiere a Pleuni Pennings de la Universidad de Harvard que las mutaciones preexistentes pueden ser un factor contribuyente. Es importante entender dónde se origina la resistencia a los medicamentos del VIH, dijo Pennings, para ayudar a los médicos a diseñar la terapia en consecuencia.
Por lo tanto, Pennings creó varios modelos utilizando datos de ensayos clínicos publicados de la terapia del VIH para estimar las probabilidades de que las mutaciones de resistencia a los medicamentos sean pre -existente o evolucionando posteriormente. Hizo una simple suposición de que una mutación de resistencia a los medicamentos era suficiente para que la terapia de medicamentos combinados fallara y se basó en estudios de cócteles de medicamentos que incluían inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (NRTI), a los que los virus a menudo pueden resistir con una sola mutación, además de otros dos medicamentos de diferentes clases. . Pennings analizó tres situaciones: cuando los pacientes con VIH inician la terapia por primera vez; cuando a madres embarazadas seropositivas se les administra una dosis única del NRTI nevirapina (que ayuda a prevenir la transmisión maternoinfantil del VIH pero se asocia con el desarrollo de resistencia materna a los medicamentos); y cuando los pacientes interrumpen intermitentemente sus regímenes de tratamiento.
El modelo de Pennings mostró que las mutaciones preexistentes podrían explicar la resistencia a los medicamentos y el fracaso del tratamiento en los tres casos. Además, la probabilidad de que los pacientes que iniciaron el tratamiento por primera vez se hicieran resistentes a los medicamentos debido a mutaciones preexistentes era igual a la que tenían los pacientes que habían interrumpido el tratamiento el tiempo suficiente para que sus cargas virales se recuperaran a los niveles previos al tratamiento.
No todo el mundo está de acuerdo en que una mutación puede establecer la resistencia a los medicamentos. Siento que es demasiado simplista y no del todo plausible que una mutación sea suficiente para que falle la terapia con múltiples medicamentos, dijo Roger Kouyos, quien estudia la dinámica del VIH en el Instituto Federal Suizo de Tecnología (ETH) Zrich en Suiza. Es poco probable que existan mutaciones de resistencia contra los tres medicamentos en un régimen antes del tratamiento. Si uno hizo una terapia preexistente, sostuvo Kouyos, los cócteles de medicamentos mantienen la replicación viral tan baja que es difícil que el virus adquiera las otras mutaciones que necesita para escapar del control, a menos que el paciente se adhiera de manera imperfecta a su régimen, proporcionando unas vacaciones de medicamentos donde el virus puede adquirir mutaciones adicionales. Pennings, a su vez, apunta a estudios que muestran que la resistencia a un fármaco de un cóctel de tres fármacos puede conducir al fracaso de la terapia.
Pero esta simplicidad puede ser buena, argumentó Sergei Kosakovsky Pond, que estudia el VIH. evolution en la Universidad de California, San Diego, pero no colaboró en el estudio. Si los modelos se vuelven demasiado complicados, explicó, puede hacer que hagan casi cualquier cosa ingresando los números correctos. Al menos, dijo Kosakovsky Pond, el estudio de Pennings presenta un argumento para observar más de cerca las mutaciones preexistentes, cuyas contribuciones a la resistencia a los medicamentos pueden no ser apreciadas por completo por los científicos en el campo. Lo que el modelo no hace, señala, es mostrar que las mutaciones preexistentes contribuyen al fracaso del fármaco cuando se necesitan varias mutaciones para establecer la resistencia.
Pennings espera que sus modelos impulsen a los médicos a reevaluar su enfoque. a la terapia del VIH. Las estrategias para prevenir la resistencia a los medicamentos generalmente se enfocan en mejorar la adherencia del paciente a los regímenes de medicamentos, lo que requiere un compromiso de por vida. Pero podría ser posible, en cambio, cortar de raíz el fracaso temprano de la terapia con medicamentos empleando un golpe rápido de medicamentos, como inhibidores de la proteasa potenciados, que no vienen en una sola píldora de fácil adherencia, pero son más difíciles para que el virus adquiera mutaciones de resistencia. seguido de un cóctel convencional de una sola pastilla. Los pacientes podrían entonces ser capaces de minimizar el riesgo de que mutaciones preexistentes trastornen su terapia adhiriéndose a un régimen de píldoras caro y engorroso solo por un corto tiempo.
En el futuro, a Pennings le gustaría extender su modelos a datos de interrupciones de terapia del mundo real de las interrupciones controladas clínicamente utilizadas en el proyecto actual. También puede ser posible, dijo, aplicar sus ecuaciones simples a la resistencia a los medicamentos en otras enfermedades, como el cáncer.
Kosakovsky Pond espera que estos resultados impulsen a los científicos y médicos a encuestar a los grupos de pacientes con VIH para detectar estas variantes y diseñar terapias en consecuencia cuando la identificación de mutaciones de resistencia a los medicamentos de baja frecuencia se vuelva más factible financieramente.
Independientemente de lo que piensen los investigadores del VIH sobre los modelos y suposiciones de Pennings, Read espera que las afirmaciones contrarias a la intuición de los artículos los impulsen a la acción y estimulen una mayor investigación evolutiva en el mecanismos de resistencia a los medicamentos del VIH.
P. Pennings, Standing Genetic Variation and the Evolution of Drug Resistance in HIV, PLoS Comput Biol, 8(6): e1002527, 2012.
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