En aguas profundas con Gül Dölen
ARRIBA: Gl Dlen Matthew Rakola/Spectrum
Cuando era niña y visitaba a sus abuelos en Turquía, Gl Dlen fue Aterrorizado de nadar en el Mediterráneo. Podía ver a través del agua clara todo el camino hasta el fondo, donde vivían montones de erizos de mar. Yo estaba como, no voy a entrar en esa agua; esas cosas puntiagudas me van a doler, recuerda. Su abuela, zoóloga y profesora de biología de secundaria, supo cómo transformar el miedo de Dlen: sacó uno de los equinodermos espinosos del agua y lo diseccionó allí mismo, en la playa. Le mostró a su nieta de 8 años su boca, sus dientecitos, su estómago.
Ya no tenía miedo, dice Dlen. Solo tenía curiosidad.
Matthew Rakola/Spectrum
La decoración de la oficina de Dlen en la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland, donde es profesora asociada de neurociencia, recuerda ese momento de aprendizaje. Los esqueletos de erizos de mar se alinean en el largo alféizar de la ventana, junto con conchas de caracol y un fósil de amonita, incluso un pulpo preservado. Pero también hay artículos que insinúan su trabajo más reciente, incluidas esculturas de hongos de piedra maya, un cactus de peyote de cerámica sonriente y una fotografía enmarcada de Dlen con el difunto químico Alexander Shulgin, quien inventó y autoevaluó cientos de compuestos psicodélicos. Las paredes de su laboratorio tienen imágenes de Alex Grey, el artista psicodélico cuyo trabajo se ha asociado con la banda de rock progresivo Tool.
La decoración refleja dónde está la mente de Dlen en estos días: en lo profundo del océano, con su extraño y criaturas salvajes, y se centró en el poder curativo de los psicodélicos. Pero su laboratorio también está revolucionando los puntos de vista científicos arraigados sobre el cerebro, en una misión para mejorar la calidad de vida de las personas autistas y aquellas con afecciones neurológicas.
Sin embargo, tan recientemente como en 2018, Dlen estaba pensando en dejar la ciencia. Durante los años anteriores, había hecho todo lo posible por su carrera, siguiendo un camino familiar para muchos investigadores. Como MD/Ph.D. estudiante en el laboratorio de Mark Bears, primero en la Universidad de Brown en Providence, Rhode Island, y luego en el Instituto de Tecnología de Massachusetts en Cambridge, Dlen llegó tan llena de nuevas ideas de investigación que el objetivo principal de Bears era controlarla; él recuerda haberle dicho que redujera un poco su visión del mundo y tratara de elegir algo en lo que podamos progresar. Comenzó a trabajar en el síndrome de X frágil en ratones. El síndrome surge de una mutación en el gen FMR1 y es una de las principales causas genéticas del autismo. De las múltiples publicaciones de las que Dlen y Bear fueron coautores sobre el tema, quizás la más significativa fue un artículo de 2007 en Neuron que demostró que los cerebros de ratones con la mitad del nivel normal de FMRP (la proteína codificada por FMR1) tienen plasticidad sináptica hiperactiva, formando demasiadas conexiones entre las neuronas. Reducir la cantidad de la proteína mGluR5 en ratones ayudó a nivelar la señalización hiperactiva en sus cerebros, corrigiendo principalmente el problema de la plasticidad sináptica. Esto señaló a mGluR5 como un objetivo de tratamiento para el síndrome de X frágil.
Durante este tiempo, la perspectiva de Dlen sobre la neurociencia comenzó a cambiar. Como neurocientífica que trabajaba con ratones, tomó el control constante de su vivienda, comida, compañeros de jaula e incluso la duración del día y la noche para poder monitorear sus mecanismos cerebrales centrales. Pero una vez al mes visitaba la clínica de genética del Hospital General de Massachusetts, donde observaba cómo los médicos trabajaban con personas que tenían autismo, síndrome X frágil o una afección neuropsiquiátrica. Observó que la trayectoria de desarrollo de una persona autista que vivía con 10 personas en un apartamento de dos habitaciones era diferente a la de una persona autista que vivía en el campo y recibía mucha atención personalizada. Esta fue una realización clave. Gran parte de lo que hace que el comportamiento humano sea interesante no es aquello con lo que nacemos, dice. Son las cosas que nacemos listos para aprender y, en casos como el autismo, nacemos incapaces de aprender.
A partir de ahí, Dlen se unió al laboratorio de Robert Malenka como investigador postdoctoral en 2009. Malenka es profesor de psiquiatría. y ciencias del comportamiento en la Universidad de Stanford en California, y en ese momento su laboratorio se centró en la vía de recompensa mesolímbica, un circuito cerebral involucrado en la motivación. Malenka estaba investigando cómo ese circuito está implicado en la depresión y la adicción, y en particular el papel del neurotransmisor dopamina, pero Dlen pensó que tal vez la hormona social oxitocina podría ser importante para esta vía en ratones. Malenka no era optimista sobre las perspectivas de los proyectos y le dio seis meses para generar datos significativos.
Fue un pequeño desafío, dice Dlen.
Ella lo aceptó en él y descubrió que los receptores de oxitocina no solo están presentes en el núcleo accumbens del ratón (parte de la vía mesolímbica), sino que también están involucrados en el comportamiento de recompensa social entre pares en ratones. Quizás lo más sorprendente fue que demostró que la oxitocina controla la liberación del químico cerebral que modera esta relación: la serotonina. Los resultados aparecieron en Nature en 2013.
Este hallazgo impulsó la carrera de Dlens. Se mudó a Baltimore y abrió su propio laboratorio en la Universidad Johns Hopkins. Su nueva autonomía fue a la vez estimulante y aterradora, y rápidamente obtuvo tres subvenciones de fundaciones privadas, incluida una prestigiosa Beca Searle, para estudiar el autismo a través del circuito cerebral de recompensa social: los sentimientos positivos que motivan a las personas y los animales a ser sociables. Pero el dinero más grande y el reconocimiento de las becas de investigación de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) resultaron más difíciles de alcanzar. Su departamento y la universidad modificaron los presupuestos para ayudar a mantener intacto a su personal y el laboratorio en funcionamiento, lo que se sintió maravilloso, por un lado, dice, pero por otro lado, también se sintió como, Dios, soy un inmigrante, no acumulamos tarjetas de crédito. deuda. Se preguntaba cómo podría realmente ser percibida como una líder si no podía estabilizar financieramente a su equipo.
Gl DlenMatthew Rakola/Spectrum
Cuando Dlen alcanzó su décimo rechazo NIH, comenzó a temer es posible que no lo logre como jefa de laboratorio, o incluso como científica. Su forma de pensar innovadora había producido hallazgos impactantes durante sus años de posgrado y postdoctorado, pero su enfoque no parecía funcionar con los NIH, y sintió la presión creciente de demostrar que podía dirigir un laboratorio de clase mundial. Incluso si el departamento no te está presionando literalmente para que lo hagas o te retires, está implícito, dice ella.
El rechazo de subvenciones es parte de hacer ciencia, y la necesidad de buscar dinero para la investigación puede ser angustiosa. . Este es un sentimiento con el que Malenka está familiarizada. Creo que el desafío de obtener y mantener el apoyo de subvenciones es la principal razón por la que los investigadores abandonan la academia, dice. Algo similar le estaba pasando a Dlen. Su confianza comenzaba a decaer y se preguntaba si sabía cómo idear proyectos significativos o si podía generar evidencia para respaldar sus ideas. Se preguntó si su trabajo tenía el potencial para tener un impacto. Finalmente, comenzó a preguntarse si todavía amaba la ciencia.
La transición de posdoctorado a [investigador principal] es muy desafiante, dice Bear. Es necesario dominar un conjunto de habilidades completamente nuevo, en particular la multitarea, y la primera revisión de la subvención suele ser una píldora amarga de tragar».
Bear le dio una charla de ánimo en ese momento, pero finalmente fue un camino que Dlen tuvo que recorrer ella misma. Sus temores persistieron, y sus propuestas de subvención se volvieron más conservadoras para adaptarse a lo que los NIH parecían querer. Sintió que la alegría y la curiosidad que la habían atraído inicialmente hacia la ciencia se desvanecieron. Si su carrera era decepcionante, agobiante y frustrante, debería haber elegido un trabajo con más tiempo libre y un horario de 9 a 5.
También empezó a sentir resentimiento. Era una mujer que vivía sola, mientras que sus colegas masculinos parecían tener el beneficio de la manutención conyugal para sus largas horas. Tampoco tenía hijos y descubrió que era la anfitriona de facto de la cena para los científicos visitantes, como si no tuviera nada esperándola en casa. rechazos de subvenciones NIH, sintió la creciente sospecha de que su ambición Si ella fuera un hombre, nuestras ideas no se descartarían tan uniformemente, por lo que no tendría que superar una brecha de credibilidad tan grande.
Dlen cayó en una depresión que se extendió más allá del laboratorio. Dejó de hacer las cosas que le daban alegría fuera del trabajo: ir a conciertos de jazz, dar largos paseos por el bosque. Y su chispa atenuada hizo que fuera aún más difícil seguir esforzándose en el trabajo.
Cuando estuvo en el laboratorio Bears en el MIT, él había enfatizado la importancia de que la ciencia fuera divertida. Si pierdes de vista la diversión en la ciencia, no vale la pena continuar, solía decir. Dlen decidió que si realmente iba a renunciar a una vida científica, lo haría en sus propios términos. Haría un proyecto final, uno divertido, solo para ver qué pasaba, y solo tendría una relación tenue con todo lo demás que había estado estudiando.
La idea era esta: Dlen se preguntaba si los pulpos harían amigos mientras tomaba éxtasis.
Había leído un artículo de 2015 sobre el genoma del pulpo, que la llevó a preguntarse si la señalización de la serotonina en los pulpos y los cerebros humanos comparte alguna similitud, a pesar de que el último ancestro común de las dos especies vivió cientos de millones de años. hace años que. Se puso en contacto con Eric Edsinger, quien había trabajado en el artículo como investigador postdoctoral en la Institución Oceanográfica Woods Hole en Falmouth, Massachusetts. Y por suerte, Woods Hole tenía siete de los animales y estaba dispuesto a prestarlos.
Dlen se preguntaba si los pulpos harían amigos mientras estaban en éxtasis.
Woods Hole envió los pulpos y Dlen recibió a Edsinger en Baltimore, otorgándole un colchón de aire en su sala de estar. Envió a sus estudiantes y posdoctorados a casa durante la semana, y Dlen y Edsinger jugaron al científico loco, trabajando duro en el laboratorio desde temprano en la mañana hasta tarde en la noche, descansando solo para tomar café o comer. Utilizando el genoma del pulpo del equipo de Edsingers, descubrieron que los pulpos tienen genes que codifican un transportador de serotonina, la proteína cuya respuesta a la MDMA probablemente conduce a los efectos prosociales de las drogas psicodélicas en las personas.
Bañar los pulpos en una solución de MDMA , encontraron que la droga psicodélica parecía hacer que los animales generalmente solitarios se interesaran en socializar con otros miembros de su especie. Este hallazgo indicó que el pulpo, cuya estructura cerebral no se parece en nada a la de los mamíferos, tiene un sistema de serotonina en su cerebro que juega un papel importante en la interacción social, tal como lo tienen los humanos.
Ver pulpos en éxtasis revelan puntos en común con los humanos
Dlen estaba conmocionado por el hallazgo. La sabiduría convencional de la neurociencia dice que la estructura del cerebro es lo que importa cuando se trata de traducir los hallazgos de los animales a los humanos. Si la MDMA ejerce sus efectos a través de la amígdala en las ratas, por ejemplo, entonces probablemente también afecte a la amígdala humana. Pero un pulpo no tiene amígdala. Ni siquiera tiene una corteza cerebral. Tiene un cerebro central en forma de rosquilla en la cabeza y un mini-cerebro subordinado en cada una de sus ocho patas. Si los resultados de Dlen y Edsinger eran confiables, sugirieron que los compuestos como la MDMA estaban actuando a nivel celular, no a nivel estructural. No desafía un resultado específico, sino un marco completo de cómo abordar la comprensión del cerebro, dice Drlen.
El artículo se publicó en septiembre de 2018 e inmediatamente llamó la atención. Los medios de comunicación populares lo cubrieron, los comediantes nocturnos bromearon al respecto y los académicos también prestaron atención; ha sido citado 49 veces, según Altmetric. Pero lo que le importaba a Dlen era que volvió a emocionarse con la ciencia.
Me trajo de vuelta, dice. Había pasado tres años sintiéndome como si tuviera una bota en el pecho, y cuando salió el papel del pulpo, en lugar de un elefante con esa bota, era un caballo.
Mientras el estudio del pulpo estaba en progreso , Dlen comenzó a desarrollar lo que había aprendido, investigando un papel potencial de la MDMA como terapéutica para las personas con autismo. Con este fin, utilizó una evaluación del aprendizaje de recompensa social para demostrar que la MDMA, a través de sus efectos sobre la oxitocina, puede reabrir el período crítico para el aprendizaje de recompensa social en ratones. Los científicos asumieron durante mucho tiempo que cualquier compuesto lo suficientemente poderoso como para reabrir un período crítico, el período de tiempo en el que las conexiones cerebrales pueden remodelarse en respuesta al aprendizaje, causaría estragos en el cerebro, ya sea causando convulsiones o amnesia. Pero ahora lo había logrado: su trabajo mostró que los ratones adultos, que por lo general son demasiado viejos para aprender la recompensa social, de repente se abrieron a ella después del tratamiento con MDMA. El artículo apareció en Nature en 2019.
Si pierde de vista la diversión en la ciencia, no vale la pena continuar.
Mark Bear, MIT
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Después de ese éxito, comenzó a sospechar que el uso de psicodélicos para reabrir un período crítico podría ser la pieza que faltaba en otras áreas de estudio. Aunque se han investigado fármacos dirigidos a mGluR5 en ensayos clínicos, aún no han dado los resultados que esperaban los investigadores. Dlen confía en que mGluR5 podría ser un tratamiento para el síndrome de X frágil, especialmente si se incluye MDMA con la terapia para preparar a los participantes del ensayo para que respondan. Y en otro trabajo, ella y su equipo están explorando si los psicodélicos clásicos como la psilocibina y el LSD pueden tener efectos similares. También sospecha que otros períodos críticos, como el de la recuperación del accidente cerebrovascular, pueden reabrirse con esta clase de medicamentos, lo que sería un gran avance científico.
Durante su depresión, Dlen se había deslizado hacia un enfoque conservador. a la ciencia El avance del pulpo le demostró el poder de cuestionar el pensamiento convencional en torno a la investigación del cerebro. Desde entonces, obtuvo tres subvenciones del NIH, y ahora, como la autodenominada directora creativa de su laboratorio, la tendencia conservadora que empañaba sus preguntas de investigación no se encuentra por ningún lado.
Este enfoque creativo y elegante fue evidente en el trabajo anterior de Dlen, dice Catherine Dulac, profesora de biología molecular y celular en la Universidad de Harvard, quien la conoce desde que salió el artículo de Nature en 2013. En ese artículo, Dlen había reunido tres componentes de circuitos diferentes de una manera que nadie había hecho antes, dice Dulac: el núcleo accumbens que regula la recompensa, la serotonina que regula el núcleo accumbens y la oxitocina que regula todo a nivel sináptico.
Ella es un poco como un artista, dice Dulac. Es genial tener a alguien así en el campo.
La teoría de la mente es la idea de que una persona o un animal puede atribuir a otro individuo un estado mental diferente al propio. Una vez se pensó que el deterioro en la teoría de la mente era un rasgo central del autismo. Esa idea ha caído en desgracia en su mayoría, pero Dlen cree que estudiarla en el pulpo tiene implicaciones importantes para nuestra comprensión de cómo evolucionó la teoría de la mente en primer lugar.
Muchos sospechan que surgió de la vida social, donde los animales observan y aprenden unos de otros, pero también existe en el solitario pulpo cebra pigmeo. El animal utiliza la teoría de la mente para cazar, adaptando su enfoque en función del tipo de presa: atacando directamente por detrás a los cangrejos, por ejemplo, o tendiendo una trampa para camarones rápidos. Para el pulpo cebra pigmeo, la teoría de la mente parece haber evolucionado a partir de una presión de selección depredadora más que social, dice.
Ver Los genomas reorganizados pueden explicar la inteligencia de los cefalópodos
Fue la cuestiones neurocientíficas y filosóficas en torno a la teoría de la mente que inicialmente hicieron que Dlen se interesara por el autismo, y su trabajo con el pulpo revitalizó su interés por las terapias psicodélicas. También cambió su carrera. El hecho de que el pulpo exhiba la teoría de la mente es solo una cosa más que a Dlen le encanta de estas criaturas asociales con nueve cerebros. Una vez más, su trabajo le brinda felicidad.
Parte de ese sentimiento de alegría es que puedes ver todas las conexiones nuevamente, dice ella. Cuando te sientes feliz, cuando sientes que estás participando en la ciencia en un basado en la curiosidad, veamos a dónde va esto, luego, de repente, todas las diferentes conexiones se vuelven obvias.
Este artículo se publicó originalmente en Spectrum, el sitio líder para noticias de investigación sobre el autismo.