En el cerebelo del cerebro, un nuevo objetivo para suprimir el hambre
Las señales entre el cerebro y el estómago ayudan a los animales a decidir cuándo y cuánto comer. Una colaboración de investigación en la que participaron neurocientíficos de Penn ha descubierto un sensor de plenitud en un área del cerebro nunca antes asociada con la saciedad: el cerebelo. Crédito: Laboratorio Betley
Las personas con el síndrome de Prader Willi, un trastorno genético, tienen un apetito insaciable. Nunca se sienten llenos, incluso después de una buena comida. El resultado puede ser una sobrealimentación y una obesidad potencialmente mortales.
Según un nuevo estudio, su hambre constante se debe en parte a una señalización desordenada en el cerebelo del cerebro, una región del cerebro que también es responsable del control motor y el aprendizaje. Un equipo de investigación internacional que abarca 12 instituciones, dirigido por J. Nicholas Betley, profesor asistente de biología en la Escuela de Artes y Ciencias, y Albert I. Chen, profesor asociado en el Instituto Scintillion, en San Diego, usó pistas de Prader Willi para guiar las investigaciones en ratones que descubrieron un subconjunto de neuronas cerebelosas que señalan la saciedad después de comer.
Cuando los investigadores activaron estas neuronas, la magnitud del efecto «fue enorme», según Betley. Los animales comieron con la misma frecuencia que los ratones típicos, pero cada una de sus comidas fue entre un 50 y un 75 % más pequeña.
«Esto fue alucinante», dice. «De hecho, fue tan alucinante que pensé que tenía que estar mal». Betley alentó a Aloysius Low, investigador postdoctoral en su laboratorio y primer autor del estudio, a realizar una serie de otros experimentos para garantizar que el efecto fuera real. Durante casi un año, se convencieron.
«Es sorprendente que todavía se puedan encontrar áreas del cerebro que son importantes para los comportamientos básicos de supervivencia que nunca antes habíamos implicado», dice Betley. «Y estas regiones del cerebro son importantes de manera robusta».
El trabajo, compartido en la revista Nature, sugiere que las neuronas en los núcleos cerebelosos profundos anteriores del cerebelo (aDCN, por sus siglas en inglés) están involucradas en ayudar a los animales a regular el tamaño de sus comidas. .
Una nueva región
Desde sus inicios, el laboratorio de Betley ha descubierto una variedad de circuitos neuronales relacionados con la forma en que el cerebro regula la ingesta de alimentos. Ese trabajo, así como otras investigaciones, ha implicado áreas del rombencéfalo y el hipotálamo en este control. «Pero también sabemos que los medicamentos que se dirigen al hipotálamo y al rombencéfalo no son realmente buenos tratamientos para la obesidad», dice Betley.
Con colaboradores que estudian el cerebelo humano, Roscoe Brady del Centro Médico Beth Israel Deaconess en Boston y Mark Halko del Hospital McLean en Belmont, Massachusetts, Betley y Chen discutieron la posibilidad de que el cerebelo podría desempeñar un papel en supresión del hambre. Los dos contactaron a Laura Holsen del Brigham and Women’s Hospital de Boston, quien tenía un raro conjunto de datos que contenían resonancias magnéticas funcionales, una forma de rastrear el flujo sanguíneo en el cerebro de los pacientes de Prader Willi. Holsen había usado los datos para investigar otras preguntas relacionadas con el circuito neuronal del trastorno, pero los investigadores analizaron los datos desde un nuevo punto de vista y buscaron diferencias en la forma en que los cerebros de estos pacientes respondieron a los alimentos en comparación con un grupo no afectado.
«El cerebelo salta», dice Betley, «y todos estábamos mirando esto, diciendo: ‘¿Esto es real?'».
En cuanto a los ratones, el análisis transcriptómico de una sola célula confirmó que un pequeño subconjunto de neuronas glutamatérgicas en el aDCN eran las que se activaban al comer. Activar solo estas neuronas aDCN llevó a los animales a restringir drásticamente el tamaño de su comida, ya sea que se les haya privado de comida o se les haya dado tanta comida como querían previamente. Cuando los investigadores hicieron lo contrario, inhibiendo estas mismas neuronas, los ratones comieron comidas más grandes de lo normal. Si bien la reducción de la ingesta de alimentos a menudo puede hacer que las personas y los animales compensen comiendo más alimentos más tarde, los animales estimulados con aDCN no lo hicieron y las medidas de actividad metabólica se mantuvieron estables.
Activando una población selecta de neuronas en el aDCN, una región del cerebelo, redujo sustancialmente la ingesta de alimentos, según las investigaciones del equipo. Crédito: Laboratorio Betley
Los hallazgos fueron notables, pero no revelaron qué estaban haciendo exactamente las neuronas. ¿Estaban simplemente haciendo que los animales comieran menos, o estaban involucrados en ayudarlos a predecir cuánto comer o regular la alimentación en función de otros comentarios?
Un indicio provino del hecho de que cuando a los ratones con neuronas aDCN activadas se les dio un alimento menos denso en calorías que su dieta normal, comieron más de lo normal para obtener la misma cantidad de calorías. «Eso nos dijo que este animal está calculando la cantidad de calorías que ingiere y se detiene cuando cree que ya ha tenido suficiente», dice Betley.
Concentrándose en un subconjunto de neuronas aDCN que se ha demostrado que se activa mediante alimentación, el equipo de investigación profundizó en el papel de las neuronas en la regulación del hambre y la saciedad. En animales hambrientos, estas neuronas se activaron rápida y fuertemente al recibir comida; en los animales alimentados, las neuronas permanecieron quietas.
Una pieza del rompecabezas
En un conjunto final de investigaciones, los investigadores intentaron comprender cómo encaja la actividad de aDCN en lo que ya se sabía sobre los circuitos de hambre y saciedad en el cerebro. El laboratorio de Betley había estudiado previamente un grupo de neuronas en el hipotálamo, llamadas neuronas AgRP, que se activan cuando los animales tienen un déficit calórico y son responsables de impulsar una mayor alimentación. Cuando el equipo activó estas neuronas al mismo tiempo que las neuronas aDCN, los ratones aún tenían una reducción dramática en la ingesta de alimentos, lo que sugiere que el cerebelo está enviando señales en una vía independiente del hipotálamo.
Los comportamientos de alimentación también pueden ser impulsados por la recompensa y el placer de comer y, por lo tanto, Betley, Low y sus colegas luego observaron si la señalización de la dopamina en el cuerpo estriado ventral del cerebro asociado con las vías neuronales de «recompensa» se vio afectada por aDCN activación. Descubrieron que cuando las neuronas aDCN asociadas con la alimentación reducida se activaron, la dopamina inundó el cuerpo estriado ventral. Esto fue desconcertante, ya que el aumento de la señalización de dopamina generalmente lleva a los animales a buscar más recompensas.
Para comprender mejor la relación entre la señalización de dopamina y la actividad de aDCN, los investigadores activaron las neuronas aDSC de los ratones durante una hora antes de alimentarlos. Mientras que los ratones normalmente tienen un pico en los niveles de dopamina al recibir alimentos, los ratones activados con aDCN tenían un aumento de dopamina gravemente obstaculizado.
«Otras personas han visto que cuando activas las neuronas dopaminérgicas con dopamina, o le quitas dopamina, el animal comerá menos», dice Betley. «Puede haber un principio de Ricitos de oro, asegurarse de comer lo suficiente». Demasiada dopamina bloquea el subsiguiente pico de dopamina hacia las recompensas y, en última instancia, cambia el comportamiento, dice.
«Creemos que es por eso que el animal deja de comer», dice Betley. «Ya no es lo suficientemente gratificante continuar».
Estos hallazgos pueden guiar las estrategias terapéuticas para mitigar la «recompensa» que los pacientes con síndrome de Prader Willi obtienen al comer, ayudando a controlar su hambre incontrolable. «Estamos emocionados de traducir estos resultados en humanos usando estimulación cerebral no invasiva con Holsen, Halko y Brady», dice Betley. Tal enfoque también podría ofrecer una forma de tratar la obesidad.
En el trabajo en curso, Betley y sus colegas pretenden continuar completando los detalles sobre el control regulatorio del hambre, contribuyendo a una imagen general más completa de cómo se regulan el hambre y la saciedad en el cerebro.
Explore más
Desentrañando los circuitos de recompensa del cerebro Más información: Aloysius YT Low et al, Identificación traduccional inversa de una red de saciedad del cerebelo, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-04143-5 Información de la revista: Nature
Proporcionado por la Universidad de Pensilvania Cita: En el cerebelo del cerebro, un nuevo objetivo para suprimir hambre (2021, 17 de noviembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-brain-cerebellum-suppressing-hunger.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.