Encontrado: el mecanismo de acción de un fármaco contra el cáncer
ARRIBA: Un modelo de ONC201 (rojo) que se une a ClpP (gris) basado en la estructura cristalinaMICHAEL ANDREEFF
Los científicos sabían que el medicamento contra el cáncer ONC201 bloquea la proliferación de células y mata tumores en modelos celulares y animales, pero no saben exactamente cómo funciona o cuál es su objetivo molecular. Sin embargo, se están realizando múltiples ensayos clínicos del fármaco en varios tipos de cáncer. En 2018, ONC201, fabricado por la compañía Oncoceutics con sede en Filadelfia, recibió una designación de vía rápida de la Administración de Alimentos y Medicamentos, lo que significa que obtiene una revisión acelerada para el tratamiento de ciertos gliomas en adultos. Ahora, dos estudios publicados de forma independiente este mes revelan el mecanismo de acción del fármaco: ONC201 funciona activando ClpP, una enzima que mastica las proteínas mal plegadas en las mitocondrias.
“Es importante entender cómo funciona un fármaco para entender cuál es la mejor manera de utilizarlo en pacientes, y en estos dos estudios, identificaron ClpP,…
ONC201 se identificó originalmente como un fármaco potencial contra el cáncer en una pantalla de moléculas que inducen la transcripción de TRAIL, un gen que conduce a la apoptosis en los tumores. Sin embargo, ONC201 no activa TRAIL en todas las células cancerosas contra las que es efectivo: en un artículo de 2018, Yoshimi Greer y sus colegas en el laboratorio de Lipkowitz informaron que ONC201 funcionó contra varias líneas de células de cáncer de mama sin regular al alza SENDERO. En cambio, encontraron que ONC201 estaba obstaculizando la función mitocondrial del cáncer. Pero no estaba claro cómo ONC201 estaba causando su daño mitocondrial.
Para averiguarlo, Graves, un farmacólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte, y sus colegas estudiaron ONC201 y moléculas muy similares, llamadas ONC201. análogos, generados por la empresa Madera Therapeutics, con sede en Chapel Hill, de la cual uno de los coautores de Gravess es presidente. Unieron el TR-80 análogo de ONC201 a perlas de agarosa para construir una columna y corrieron las entrañas de las células HeLa, la línea celular inmortal derivada del cáncer de cuello uterino, a través de ella para ver qué se adhería.
Llegamos a desde un antiguo enfoque de cromatografía de afinidad, ya sabes, hagamos un poco de carnada y vayamos a pescar y veamos qué capturamos, Graves le dice a El Científico. La espectrometría de masas identificó la proteína que capturaron como ClpP. Repitieron los experimentos usando lisados celulares de otros tipos de cáncer, incluidos los de mama, páncreas y pulmón, y en todos los casos encontraron que los análogos de ONC201 se unían a ClpP, informan en ACS Chemical Biology.
A pesar de todos estos nuevos conocimientos sobre cómo funciona el fármaco a nivel molecular, queda un gran misterio: cómo se dirige a las células cancerosas sin dañar las sanas.
El trabajo de Gravess no ha terminado. demostró que ONC201 mata las células cancerosas, pero previene su crecimiento. Todos los compuestos que su equipo probó aumentaron la capacidad de ClpP para escindir péptidos, siendo los análogos incluso más potentes que ONC201. Reducir la producción de ClpP en las células de cáncer de mama anuló el efecto de los fármacos.
El otro estudio, realizado por Michael Andreeff, investigador del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, y colegas, examinó ONC201 y ONC212, otro fármaco de Oncoceutics, que es químicamente idéntico a uno de los análogos del estudio de Gravess, e informaron sus hallazgos en Cancer Cell. Oncoceutics, de la que Andreeff tiene acciones, proporcionó los compuestos para este estudio y un autor está afiliado a la empresa.
El estudio de Andreeff confirmó muchos de los hallazgos del equipo de Gravess: ONC201 y ONC212 se activan y se unen a ClpP y son capaces de matar las células cancerosas con un efecto antitumoral más fuerte que el que encontró Graves, pero solo si contienen ClpP. Cuanto más ClpP tenemos en las células, más activo es el fármaco, dice Andreeff.
El grupo de Andreeff también describió las estructuras cristalinas de ONC201 y ONC212 unidas a ClpP, que compararon con la estructura cristalina de ClpP solo. . Descubrieron que cuando los medicamentos se unen a la proteasa, que tiene forma de barril, el poro a través del cual ingresan las proteínas se ensancha y aparecen aberturas en los costados de las estructuras, presumiblemente para liberar fragmentos de proteínas digeridas. Entonces, de repente, todo esto se activa abriendo su boca como un canal, pero también abriendo los canales laterales de salida, dice Andreeff.
Él y sus colegas también descubrieron que el tratamiento con ONC201 da como resultado la degradación de ciertas proteínas involucradas en la cadena respiratoria, parte del proceso mediante el cual las células convierten la glucosa en energía y altera la función mitocondrial en las células cancerosas.
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A pesar de todos estos nuevos conocimientos sobre cómo funciona el fármaco molecularmente, queda un gran misterio: cómo se dirige a las células cancerosas sin dañar las sanas. No lo sabemos, dice Andreeff, quien agrega que puede tener que ver con una sobreproducción de ClpP en las células cancerosas.
Creo que se trata de la posibilidad de que las células tumorales tengan una vulnerabilidad metabólica, dice Graves. Él cree que las mitocondrias de las células cancerosas están alteradas de tal manera que son más susceptibles a ONC201 que las mitocondrias de las células sanas.
Ahora que los científicos saben que ONC201 actúa sobre ClpP, pueden buscar otras moléculas que hacen lo mismo y podrían ser medicamentos potenciales contra el cáncer, dice Graves. También podrían buscar fármacos dirigidos a otras proteasas mitocondriales, añade Andreeff.
El conocimiento de que ONC201 se dirige a ClpP y es más eficaz contra tumores con niveles más altos de ClpP podría ayudar a los científicos a identificar pacientes cuyos tumores serían más probables para responder a la droga, dice Andreeff. También permitiría a los científicos evaluar si el fármaco alcanza o no su objetivo activando ClpP, en este caso pacientes con caseína, añade Lipkowitz.
PR Graves et al., Mitochondrial protease ClpP is a target for los compuestos anticancerígenos ONC201 y análogos relacionados, ACS Chemical Biology, doi:10.1021/acschembio.9b00222, 2019.
J. Ishizawa et al., La proteólisis mediada por ClpP mitocondrial induce la letalidad selectiva de las células cancerosas, Cancer Cell, doi:10.1016/j.ccell.2019.03.014, 2019.
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