Envejecimiento en ratones relacionado con la expresión errónea de una clase de genes
ARRIBA: Una imagen de microscopía electrónica de una célula con el nucléolo en azul, la cromatina en verde y la envoltura nuclear en rojo ISTOCK.COM, JOSE LUIS CALVO MARTIN & ; JOSE ENRIQUE GARCIA-MAURIO MUZQUIZ
El envejecimiento es inevitable y va acompañado de muchos cambios en las células, tejidos y órganos, incluidos daños en el ADN, disfunción mitocondrial y pérdida de telómeros. Pero aún se desconoce por qué envejecemos en primer lugar y qué impulsa estos cambios. Un estudio publicado el 15 de diciembre en Science Advances sugiere una posible respuesta, vinculando el aumento de la actividad de los genes que carecen de tramos largos de bases C y G con la degeneración y el envejecimiento.
A medida que las células envejecen, la arquitectura de la cromatina, que empaqueta el ADN, se deshace. Samuel Beck, biólogo computacional del MDI Biological Laboratory, dice que él y sus colegas se propusieron explorar si estos cambios estructurales contribuyen a los cambios degenerativos también asociados con el envejecimiento. Específicamente, los investigadores se centraron en tramos de bases C y G llamados islas CpG (CGI). Los CGI están presentes en los promotores de alrededor del 60 % de los genes de los mamíferos, denominados genes CGI+, pero están ausentes en el 40 % restante, denominados genes CGI-.
Estos genes CGI- suelen permanecer silenciosos en un forma de cromatina densamente empaquetada conocida como heterocromatina. La heterocromatina se adhiere a la lámina nuclear, que recubre la membrana nuclear interna. A medida que las células envejecen, la lámina nuclear se debilita y libera la heterocromatina, que se afloja, permitiendo la expresión de genes previamente silenciados.
Previamente, Beck y sus colegas demostraron que la formación de heterocromatina solo regula la expresión de genes CGI-, mientras que los genes CGI+ son silenciados a través de otro mecanismo llamado cuerpos represivos de Polycomb. En el nuevo trabajo, nuestra hipótesis fue que el envejecimiento y la desorganización de la arquitectura de la cromatina asociada dan como resultado la desregulación de los genes que carecen de islas CpG, dice Beck. Al observar la expresión génica en los riñones y corazones de una población de ratones generada al cruzar ocho cepas endogámicas entre sí, lo que imita la complejidad de la genética en la población humana, el equipo descubrió que los genes CGI tienden a aumentar en tejidos envejecidos. En algunos ratones, los genes CGI- en los riñones estaban regulados al alza, mientras que otros ratones de la misma edad cronológica no mostraban esta expresión errónea. Cuando los investigadores observaron más de cerca, encontraron que los ratones con genes CGI regulados al alza tenían una mayor incidencia de disfunción renal. La expresión errónea de los genes CGI-, lo que significa que se expresan cuando no deberían estar asociados con el deterioro fisiológico del envejecimiento, dice Beck.
Mirando más a fondo el vínculo entre la arquitectura de la cromatina y la expresión errónea del gen CGI-, los investigadores recurrieron a un receptor llamado Lamin B que une la heterocromatina a la envoltura nuclear. En ratones con un receptor Lamin B no funcional, observaron una heterocromatina más suelta y una expresión errónea del gen CGI; en otras palabras, la interrupción de la arquitectura nuclear y la descondensación de la heterocromatina conducen a una regulación positiva de CGI, dice Beck. El equipo está investigando si también funciona al revés, con una regulación positiva de los genes CGI que provocan o facilitan la descondensación de la cromatina. Si es así, los genes CGI- podrían ser el objetivo en un intento de revertir el envejecimiento, dice Beck, quien, en un trabajo adicional, tiene una patente pendiente para un inhibidor de la expresión errónea del gen CGI-.
Esta es una fuerte descripción estudio que muestra una asociación entre la alteración de la heterocromatina y la activación de genes desprovistos de promotores CGI (CGI-), escribe el genetista de la Universidad de Edimburgo Tamir Chandra, que no participó en el estudio, en un correo electrónico a The Scientist .
Nuestra hipótesis fue que el envejecimiento y la desorganización de la arquitectura de la cromatina asociada dan como resultado una desregulación de los genes que carecen de islas CpG.
Samuel Beck, MDI Biological Laboratory
En experimentos posteriores, Beck y su equipo analizaron por qué algunos genes CGI- se expresan incorrectamente durante el envejecimiento, mientras que otros no. Se centraron en el paisaje genómico, que, dentro de una célula, se puede subdividir en dominios eucromáticos y heterocromáticos. Los dominios eucromáticos tienden a albergar más genes CGI+ y los dominios heterocromáticos más genes CGI-. Cuando los genes CGI- inactivos se encuentran dentro de amplios dominios heterocromáticos, están densa y ampliamente condensados. Cuando los genes CGI inactivos se encuentran dentro de amplios dominios eucromáticos, son algo menos densos y condensados localmente, escribe Beck en un correo electrónico a The Scientist.
Inesperadamente, en células de ratón , los genes CGI- ubicados dentro de dominios heterocromáticos rara vez se expresaron incorrectamente durante el envejecimiento, mientras que los genes CGI- que forman heterocromatina local dentro de dominios en gran parte eucromáticos se sobreexpresaron, agrega Beck. Inicialmente pensamos que los genes CGI- dentro de ambos dominios se activarían, sin embargo, no fue el caso. Los genes CGI dentro de los dominios eucromáticos, que generalmente se inactivan por la formación local (y débil) de heterocromatina, con frecuencia se activan con la descondensación de la heterocromatina durante el envejecimiento. Sin embargo, los genes CGI dentro de dominios heterocromáticos que están densamente condensados rara vez se activan.
En su estudio anterior, los autores encontraron que los genes CGI- están directamente regulados por la unión local de factores de transcripción, mientras que los genes CGI+ no lo están. En consecuencia, cuando buscaron sitios donde los factores de transcripción podrían unirse en dominios eucromáticos y heterocromáticos, encontraron que los genes CGI- dentro de los dominios eucromáticos tienen más sitios de unión a factores de transcripción en comparación con los genes CGI- dentro de los dominios heterocromáticos. Además, los genes CGI dentro de los dominios eucromáticos que se regulan positivamente durante el envejecimiento contienen más sitios de unión que los genes que no se regulan positivamente. Beck interpreta que estas observaciones muestran que la descondensación de la heterocromatina durante el envejecimiento permite un fácil acceso de los factores de transcripción al ADN. Por lo tanto, los genes CGI- que son más susceptibles a la unión del factor de transcripción (es decir, con muchos motivos) se activan con mayor frecuencia cuando desaparece la heterocromatina. Sin embargo, esto sigue siendo especulación, ya que los autores no probaron más esta explicación. Sería interesante investigar más a fondo por qué no son los genes CGI- ubicados en [heterocromatina] los que se ven afectados por la interrupción, escribe Chandra.
Los investigadores también investigaron si los genes CGI- están conectados a lo que es conocida como identidad celular. Las células que forman el corazón, los músculos, los riñones u otros órganos suelen expresar diferentes genes para llevar a cabo sus funciones. A medida que las células envejecen, también pierden esta identidad celular, y los investigadores se preguntaron si la expresión errónea de los genes CGI podría ayudar a explicar por qué. Al analizar riñones de ratones envejecidos, Beck y su equipo vieron que los genes expresados típicamente en el bazo, el intestino, el ojo y el hígado comienzan a expresarse en los riñones envejecidos y la mayoría de estos genes eran genes CGI. Esa es una de las formas en que las células envejecidas pierden su identidad, sugiere Beck.
Las células envejecidas también secretan señales de forma descontrolada, pero aún no se sabe qué desencadena esta secreción. El análisis de los productos de los genes CGI- en riñones y corazones de ratones indicó que muchos codifican proteínas secretadas, incluidas citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento y proteasas. Los genes CGI secretores proinflamatorios se expresaron incorrectamente en células en las que se interrumpió la arquitectura nuclear y de cromatina. Según los autores, esto indica que el fenotipo secretor de las células envejecidas está relacionado con la alteración de la arquitectura nuclear y la consiguiente regulación positiva de los genes CGI.
Este estudio señala y define el conjunto específico de genes que son anormalmente activado durante el envejecimiento y las consecuencias, escribe el genetista Weiwei Dang de la Facultad de Medicina de Baylor, que no participó en el estudio, en un correo electrónico a The Scientist. Sin embargo, ve varias limitaciones en el estudio , incluido que la mayoría de los datos presentados (con algunas excepciones) son datos de asociación entre el envejecimiento y la transcripción, sin profundizar en las causas subyacentes de estos cambios durante el envejecimiento, y que quedan por identificar los reguladores clave que distinguen entre los genes CGI+ y CGI- o investigado.
Dang también señala la falta de una posible estrategia de intervención para el envejecimiento basada en estos hallazgos. Sin embargo, Beck sugiere que si la sobreexpresión de los genes CGI- conduce a la descondensación de la cromatina, entonces la inhibición de la expresión del gen CGI- podría convertirse en una estrategia de este tipo.