Enzima desfavorecida probablemente responsable de mutaciones en la mayoría de los cánceres

ARRIBA: ISTOCK.COM, KOTO_FEJA

Más de la mitad de todos los genomas de cáncer que los investigadores han secuenciado comparten una característica: contienen firmas mutacionales asociadas con una familia de enzimas denominada APOBEC3, lo que sugiere un papel para estas enzimas en la mutagénesis. Hasta el momento, la evidencia limitada sugiere que el principal culpable dentro de la familia APOBEC3 es la enzima APOBEC3B. Aunque aún se desconoce mucho sobre la actividad de las enzimas, el campo se centró en gran medida en ella como la enzima principal responsable de las mutaciones del cáncer. Pero APOBEC3A, que anteriormente se pensaba que no desempeñaba un papel tan destacado, en realidad podría ser responsable de las mutaciones observadas en la mayoría de las líneas de células cancerosas, sugiere un artículo publicado el 20 de julio en Nature, lo que lo convierte en un posible objetivo terapéutico en el cáncer.

Dmitry Gordenin, especialista en mutagénesis APOBEC3 en el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental que no participó en el artículo, dice que el excelente trabajo científico muestra que la mayoría de las mutaciones APOBEC3 [en tumores] provienen de APOBEC3A.

La función principal de las enzimas APOBEC3 es inducir mutaciones en el ARN y el ADN virales que impiden la replicación de virus patógenos. Sin embargo, las enzimas APOBEC3 también se han implicado en el cáncer, ya que se descubrió que algunos de los patrones de mutaciones descubiertos en los genomas del cáncer humano, llamados firmas mutacionales, se asemejan a los patrones mutacionales que algunas enzimas APOBEC3 inducen en los ácidos nucleicos virales. Y esto se aplica a más de unos pocos cánceres: las firmas mutacionales asociadas con las actividades de APOBEC, en particular las de la subfamilia APOBEC3, se han encontrado en más del 50 por ciento de todos los genomas de cáncer analizados hasta la fecha y en más del 70 por ciento de tipos de cáncer, dice la coautora del estudio Mia Petljak, genómica del cáncer en el Instituto Broad del MIT y Harvard.

Sin embargo, antes del nuevo estudio, no había evidencia directa de que las enzimas APOBEC3 fueran la causa de estos las firmas mutacionales, agrega Petljak en un correo electrónico a The Scientist. En ausencia del vínculo causal, las contribuciones de las enzimas APOBEC3 individuales a las mutaciones en el cáncer continuaron siendo ampliamente debatidas. Lo que antes faltaba en el campo, explica Petljak, eran modelos de células cancerosas humanas que adquirieran las firmas mutacionales APOBEC que permitirían estudiar los efectos de eliminar las enzimas APOBEC. Anteriormente, las lecturas indirectas, como los niveles de expresión de las enzimas APOBEC3 en diferentes tipos de cáncer, se usaban para obtener una idea de qué enzima APOBEC3 desempeña un papel más destacado en el cáncer. Debido a que APOBEC3B a menudo se expresa en niveles más altos en las células cancerosas, los investigadores creyeron que era el principal culpable.

Ver Preguntas y respuestas: Casi todos los genes humanos pueden estar relacionados con el cáncer

Petljak y sus coautores utilizaron exactamente el tipo de modelos que faltaban en la literatura, que habían presentado inicialmente en un estudio de 2019: líneas celulares de cáncer humano que generan continuamente firmas de mutación APOBEC3, incluso cuando se cultivan, y lo hacen específicamente en un patrón que refleja lo que sucede en el cáncer. La eliminación de APOBEC3A, APOBEC3B o ambas de estas líneas celulares reveló que, en la mayoría de los casos, APOBEC3A es la enzima mutacional primaria. Cuando eliminamos APOBEC3A, disminuimos la adquisición de la mayoría de estas firmas mutacionales, dice Petljak. Esta fue la primera evidencia de que las enzimas APOBEC endógenas causan las firmas mutacionales relevantes en los cánceres, agrega. de firmas asociadas a APOBEC, por lo que pensamos, y la evidencia es sólida, que APOBEC3A representa la fuente predominante de estas firmas en [a] la mayoría de los tipos de cáncer, escribe Petljak en el correo electrónico.

No debe ser eclipsado, sin embargo, APOBEC3B todavía contribuye a la carga mutacional. En algunas líneas celulares, la eliminación de APOBEC3B resultó sorprendentemente en un aumento de la mutagénesis por parte de APOBEC3A, aunque el mecanismo detrás de esto sigue sin estar claro.

Esto es importante, dice Petljak, ya que la evidencia indirecta apuntaba previamente hacia APOBEC3B como el mutador más prominente. en el cáncer, y por eso, APOBEC3B se está considerando actualmente como una diana terapéutica en el cáncer.

Gordenin, sin embargo, señala que no existe una relación directa entre el nivel de mutagénesis en los tumores y la tumorigénesis. o el pronóstico y la mayoría de las mutaciones son solo pasajeros, lo que sugiere que las mutaciones APOBEC3 pueden no afectar los resultados del cáncer. Sin embargo, Gordenin está de acuerdo en que, dados los recursos limitados, el documento cuestiona si el enfoque terapéutico actual en APOBEC3B está justificado. En el futuro, Petljak planea investigar qué impulsa la actividad de APOBEC3A en los cánceres, tratando de identificar los factores ambientales e intrínsecos de la célula que desencadenan la mutagénesis.

¿Te gusta este artículo? También puede disfrutar de nuestro boletín mensual sobre el cáncer, que está repleto de historias como esta. Puedes registrarte gratis aquí.