Equipo de investigación identifica una nueva enfermedad rara que afecta la hematopoyesis y la inmunidad
Crédito: CC0 Public Domain
El sistema inmunológico es una de las redes más complejas y fascinantes del cuerpo humano. Compuesto por componentes celulares y humorales, no solo nos protege contra intrusos externos como virus o bacterias, sino que también juega un papel fundamental en la detección de células aberrantes que se convierten en células cancerosas. El desarrollo y la función de las células inmunitarias están estrictamente regulados por el control temporal y espacial de la expresión génica. Esto se logra principalmente mediante los llamados factores de transcripción, proteínas especiales que se unen a secuencias reguladoras de genes y activan o desactivan su expresión. Además, hay otro nivel de control: los llamados remodeladores epigenéticos controlan si ciertas regiones del ADN están activas o inactivas y, por lo tanto, determinan si los factores de transcripción pueden unirse a sus secuencias objetivo o no.
La familia Ikaros de factores de transcripción de dedos de zinc representa un grupo de proteínas que han demostrado desempeñar un papel central en la hematopoyesis y el desarrollo y la función de las células inmunitarias. Se compone de cinco miembros conocidos: Ikaros, Helios, Aiolos, Eos y Pegasus. Las funciones de algunos de estos factores de transcripción, en particular Ikaros, se han estudiado en detalle y su función aberrante se ha relacionado más recientemente con el desarrollo de la leucemia. Sin embargo, la función precisa de Helios solo se conocía parcialmente.
Heliosa es un actor clave en el desarrollo y la función de las células T
En un esfuerzo conjunto, el equipo de Kaan Boztug en el St. Anna Children’s Cancer Research Institute (CCRI) y el Ludwig Boltzmann Institute for Rare and Undiagnosed Diseases (LBI-RUD), en estrecha colaboración con la Universidad Médica de Viena y el Centro de Investigación de Medicina Molecular CeMM de la Academia de Ciencias de Austria, investigaron un paciente con defecto desconocido de inmunidad y hematopoyesis, que desde su nacimiento padecía infecciones respiratorias recurrentes e hipogammaglobulinemia. En su estudio, los científicos identificaron una mutación bialélica heredada, es decir, una mutación que se transmite en ambas copias del gen en el gen que codifica Helios, un factor de transcripción que lleva el nombre del dios griego del sol.
Helios es se expresa predominantemente en timocitos en desarrollo, linfocitos T activados y linfocitos T reguladores, un subconjunto de linfocitos T que desempeñan un papel en el control de la respuesta de activación inmunitaria. En las células T reguladoras, se sabe que Helios es importante para regular la transcripción de varios genes. Aunque Helios ya se ha estudiado en ratones, su papel en la homeostasis inmunitaria humana y el desarrollo de células T sigue sin estar claro.
Tala Shahin, PhD y Assoc.-Prof. Kaan Boztug, MD, describe la identificación de una nueva enfermedad rara que afecta la inmunidad y elabora las implicaciones de estos hallazgos. Crédito: St. Anna Children’s Cancer Research Institute
La mutación bialélica de Helios causa defectos epigenéticos e inmunodeficiencia
A nivel molecular, el defecto resultante de la mutación bialélica en IKZF2 no afectó la unión al ADN ni la dimerización de Helios pero tuvo otras consecuencias. «Descubrimos que la mutación que afecta a Helios provoca interrupciones en la interacción con otras proteínas, incluidos los remodeladores epigenéticos, lo que compromete el control preciso de la activación de los genes», explica Tala Shahin, primera autora del estudio y Ph.D. estudiante del grupo de investigación de Kaan Boztug.
Los científicos utilizaron transcriptómica unicelular y ensayos funcionales in vitro para estudiar más a fondo los efectos de la mutación a nivel celular. Pudieron demostrar que el defecto en Helios tenía efectos perjudiciales sobre la inmunidad: mientras que las células T CD8+ que portaban la mutación cambiaron hacia un estado proinflamatorio similar al efector, las células CD4+ del paciente mostraron una activación alterada. Además, se detectó un defecto de células B: hubo una pérdida de células B con el tiempo, y las células B de memoria periférica y los plasmablastos se redujeron, mientras que las células B de transición aumentaron.
Impacto en futuras investigaciones y tratamientos
Dado que la activación adecuada de las células T convencionales y la presencia de células B es importante para montar una respuesta de activación inmune contra infecciones y células (pre)cancerosas, estos hallazgos son de gran interés. Los resultados no solo caracterizan un nuevo error innato de la inmunidad, sino que también definen y amplían aún más nuestra comprensión del papel de Helios en la homeostasis y la activación inmunitaria. El defecto de regulación epigenética dependiente de Helios representa un mecanismo molecular novedoso que conduce a la grave pérdida del equilibrio (homeostasis) de la inmunidad que se observa en la enfermedad.
«Este estudio representa un avance significativo en nuestra comprensión de la el papel preciso que juega Helios en la hematopoyesis y la inmunidad, y ayudará a los esfuerzos futuros para apuntar potencialmente a estos reguladores tanto en la inmunodeficiencia como en la malignidad», resume Kaan Boztug, autor principal y correspondiente del estudio y director científico de CCRI.
La investigación fue publicada en Science Immunology.
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Los investigadores descubren un gen clave en las células asociadas con la pérdida auditiva relacionada con la edad Más información: Tala Shahin et al, La mutación bialélica de la línea germinal que afecta al factor de transcripción Helios causa defectos pleiotrópicos de la inmunidad , Ciencias Inmunología (2021). DOI: 10.1126/sciimmunol.abe3981 Información de la revista: Science Immunology
Proporcionado por St. Anna Children’s Cancer Research Institute Cita: El equipo de investigación identifica una nueva enfermedad rara que afecta la hematopoyesis y inmunidad (2021, 29 de noviembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-team-rare-disease-affecting-hematopoiesis.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.