Equipo de investigación japonés-europeo descubre un nuevo trastorno mitocondrial genético
Un equipo de científicos japonés-europeo describió mutaciones novedosas en el gen LIG3, que desempeña un papel clave en la replicación del ADN mitocondrial. Normalmente, el ADN mitocondrial es reparado y replicado por la actividad de LIG3, pero si el gen contiene mutaciones, no se producen las enzimas necesarias para la producción de energía, lo que puede provocar síntomas en el sistema nervioso central y defectos musculares. Crédito: Fujita Health University
Las proteínas ligasa de ADN, que facilitan la formación de enlaces entre hebras separadas de ADN, desempeñan un papel fundamental en la replicación y el mantenimiento del ADN. El genoma humano codifica tres proteínas ADN ligasa diferentes, pero solo una de ellas, la ADN ligasa III (LIG3) se expresa en las mitocondrias. Por lo tanto, LIG3 es crucial para la salud mitocondrial, y la inactivación de la proteína homóloga en ratones provoca una disfunción mitocondrial profunda y una mortalidad embrionaria temprana.
En un artículo publicado recientemente en la revista revisada por pares Brain, un equipo de científicos europeos y japoneses dirigido por la Dra. Mariko Taniguchi-Ikeda del Hospital de la Universidad de Salud de Fujita describe un conjunto de siete pacientes con un nuevo trastorno mitocondrial causado por bialélico variantes en el gen que codifica la proteína LIG3, conocido como gen LIG3. Su informe proporciona una descripción de los síntomas de los pacientes y una exploración mecánica de los efectos de las mutaciones.
Para la Dra. Taniguchi-Ikeda, la investigación comenzó con su deseo de ayudar a un paciente joven. «Quería hacer un diagnóstico clínico y genético distinto para el paciente afectado», explica, «porque su hermano mayor había fallecido y el niño sobreviviente fue remitido a mi sala de pacientes ambulatorios para realizar pruebas genéticas detalladas». Al realizar la secuenciación del ADN del exoma completo del paciente sobreviviente, el Dr. Taniguchi-Ikeda descubrió que había heredado una variante p.P609L LIG3 de su padre y una variante p.R811Ter LIG3 de su madre. Los padres habían conservado el cordón umbilical seco del hermano fallecido y, al analizar el ADN extraído de esa fuente, la Dra. Taniguchi-Ikeda confirmó que el hermano había portado las mismas variantes de LIG3.
Habiendo detectado un nuevo trastorno mitocondrial genético , el Dr. Taniguchi-Ikeda deseaba realizar más investigaciones mediante la identificación de otros pacientes con variantes patógenas de LIG3. No pudo encontrar otros casos similares en Japón, pero a través de una colaboración con el Dr. Makiko Tsutsumi de la Universidad de Salud de Fujita e investigadores en Europa, incluida la profesora Elena Bonora de la Universidad de Bolonia y el profesor Roberto De Giorgio de la Universidad de Ferrara, aprendió de dos familias europeas también afectadas por dichas variantes. Una era una familia italiana en la que tres hermanos habían heredado una variante p.K537N de su padre y una variante p.G964R de su madre, y la otra era una familia holandesa en la que dos hijas habían heredado una variante p.R267Ter de su madre. padre y una variante p.C999Y de su madre.
Estos pacientes experimentaron un síndrome complejo que involucraba dismotilidad intestinal severa y anormalidades neurológicas como los signos clínicos observados de manera más consistente. Las anomalías neurológicas incluyeron leucoencefalopatía, epilepsia, migraña, episodios similares a accidentes cerebrovasculares y vejiga neurógena. Los cambios prominentes en el intestino fueron la disminución del recuento de neuronas mientéricas y los niveles elevados de fibrosis y elastina. Las evaluaciones de la patología muscular revelaron una disminución de la intensidad de tinción de la citocromo C oxidasa.
Para caracterizar mejor cómo las mutaciones LIG3 de los pacientes podrían conducir a tales fenotipos, los investigadores realizaron experimentos tanto in vitro como en peces cebra. Los experimentos in vitro con fibroblastos derivados de pacientes mostraron que las mutaciones dieron como resultado niveles reducidos de proteína LIG3 y una actividad de ligasa disminuida. Los consiguientes déficits en el mantenimiento del ADN mitocondrial contribuirían en gran medida a explicar las presentaciones de los pacientes. Experimentos con pez cebra demostraron que la interrupción del gen lig3 producía alteraciones cerebrales y trastornos del tránsito intestinal análogos a los observados en los pacientes.
El estudio saca a la luz un nuevo trastorno resultante de la interrupción de un gen que desempeña un papel fundamental en el mantenimiento del ADN mitocondrial. Al describir la importancia de estos hallazgos, la Dra. Taniguchi-Ikeda concluye: «Nuestro estudio puede facilitar los esfuerzos para diagnosticar pacientes con enfermedades mitocondriales. Nuestros hallazgos también serán beneficiosos para futuras investigaciones sobre el sistema de reparación del ADN mitocondrial».
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La acumulación de colesterol contribuye al trastorno genético del movimiento Más información: Las variantes bialélicas en LIG3 causan una nueva encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial. Cerebro (2021). DOI: 10.1093/brain/awab056 Información del diario: Cerebro
Proporcionado por la Universidad de Salud de Fujita Cita: Equipo de investigación japonés-europeo descubre un nuevo trastorno mitocondrial genético (abril de 2021 16) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-04-japanese-european-team-genetic-mitochondrial-disorder.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.