ARRIBA: Sr. Frosty, uno de los dos geckos leopardo escarcha de limón que Steve Sykes compró por $10,000 en 2015L. GUO ET AL./PLOS GENETICS 2021/STEVE SYKES
En 2012, nació un gecko leopardo muy inusual (Eublepharis macularius) en un empresa de cría llamada Gourmet Roedor. Parecía como si lo hubieran envuelto en tinte amarillo; sus manchas negras habituales eran mucho más pequeñas, y su espalda y patas eran de un tono dorado vibrante. Los patrones de colores raros son muy valorados en el comercio de mascotas, por lo que el animal fue criado para crear más, y cuando dos de estos llamados gecosa helada de limón, macho y hembra, llamados Sr. y Sra. Frosty, salieron a subasta por primera vez en 2015, Steve Sykes , el cofundador de la compañía de cría de reptiles Geckos Etc, aprovechó la oportunidad para comprarlos.
Esta fue una oportunidad muy especial para entrar temprano en un nuevo morfo base en geckos leopardo, dice. Hizo una oferta furiosa y finalmente salió victorioso, pagando $ 10,000 por el par. variación en un solo gen. Pero también notó algo extraño: muchos de los animales desarrollaron misteriosas manchas blancas e incluso bultos en la piel.
Un gecko con forma de escarcha de limón con un gran bulto blanco en la base de la mandíbulaLonghua Guo, Steve Sykes, Leonid Kruglyak
Justo cuando estaba desconcertado sobre cuáles podrían ser, Sykes recibió un correo electrónico de Longhua Guo, un postdoctorado en la Universidad de California, Los Ángeles (UCLA), que quería estudiar la genética de los morfos de color del gecko leopardo. Una vez más, Sykes vio una oportunidad que no podía dejar pasar. Respondió al correo electrónico con mucho entusiasmo, recuerda Guo, y cuando los dos hablaron, Sykes sugirió que Guo investigara las heladas de limón.
Guo y sus colegas siguieron ese consejo, y en un estudio publicado hoy ( 24 de junio) en PLOS Genetics, proporcionan pruebas sólidas de que las partes blancas son tumores, y que tanto estas malignidades como el tono limón de los animales probablemente se deban a una mutación en SPINT1, un gen supresor de tumores ya implicado en un tipo agresivo de cáncer de piel humano llamado melanoma cutáneo de la piel (SKCM). Los hallazgos apuntan a los geckos como un sistema modelo ideal para estudiar SKCM y quizás otras enfermedades de la piel, sugiere el equipo.
Matthew Vickaryous, biólogo de la Universidad de Guelph que usa geckos leopardo como modelo en su investigación sobre la regeneración, pero no participó en este trabajo, dice que estaba bastante entusiasmado con el convincente estudio. Para mí, ver el uso de reptiles en un contexto que tiene relevancia biomédica siempre es realmente emocionante, porque creo que se han pasado por alto durante mucho tiempo, dice.
Esto demuestra que todo tipo de los organismos son susceptibles a las enfermedades y al cáncer, dice Craig Ceol, biólogo especialista en cáncer de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, que tampoco participó en el estudio. Él dice que encontró el artículo muy interesante, ya que sugiere que los procesos subyacentes al cáncer y otras enfermedades se pueden conservar en especies lejanamente relacionadas.
Coloración cancerosa
Para descubrir la base genética de la coloración única de las heladas de limón, Guo, con la ayuda de su asesor postdoctoral, el investigador del Instituto Médico Howard Hughes y el genetista de la UCLA Leonid Kruglyak, aprovechó los registros detallados de reproducción y la extensa colección de animales de Sykes. Con base en el aspecto y la genealogía de un gecko, Guo pudo determinar si tenía cero, una o dos copias del alelo de la escarcha de limón, y debido a que el equipo también sabía que el alelo surgió recientemente, pudieron realizar un análisis llamado mapeo de homocigosidad para identificar su ubicación en el genoma. El mapeo de homocigosidad esencialmente implica buscar fragmentos del genoma de individuos con dos copias del gen objetivo para encontrar regiones que carezcan de diferencias entre el ADN materno y paterno, ya que un alelo recién surgido no ha tenido tiempo de desarrollar mutaciones adicionales. Cualquier punto crítico de similitud puede compararse con las secuencias de individuos que se sabe que portan una copia del alelo o ninguna. una región del genoma que contiene un solo gen conocido: SPINT1, que codifica la proteína inhibidora de la serina peptidasa, Kunitz tipo 1.
A medida que se iban realizando los análisis genéticos, se Quedó claro para el equipo de investigación, así como para un grupo de investigación independiente que publicó un estudio el año pasado, que las manchas blancas eran tumores, más específicamente, iridoforomas causados por la proliferación excesiva de células de la piel llamadas iridóforos. Los iridóforos contienen estructuras cristalinas que alteran el color de la piel de los animales al reflejar la luz, y su desarrollo es similar al de los melanóforos, células de la piel que contienen el pigmento melanina y el tipo de célula que forma los melanomas.
Ahí es cuando todo comenzó a hacer clic, dicen Guo y Kruglyak. Una mayor abundancia de iridóforos en general explica la piel amarilla, ya que los cristales reflectantes iluminan los colores. De hecho, los cruces de escarcha de limón con un morfo impecable llamado ventisca eran más amarillos que las ventiscas puras. Además, estudios en humanos y peces cebra han sugerido que SPINT1 es un gen supresor de tumores asociado con cánceres de piel, especialmente melanomas. La pareja se asoció con un equipo veterinario para observar aún más de cerca los crecimientos anormales de los geckos y descubrieron que los tumores no solo contenían iridóforos densamente empaquetados, sino que cada célula estaba repleta de cristales reflectantes, la apariencia blanca.
Sykes dice que no sabe si los tumores matarán a los geckos, ya que algunos bultos pueden permanecer pequeños durante años mientras que otros crecen rápidamente. Para proteger la calidad de vida de los animales, sacrificó a los que desarrollaron iridoforomas.
Una micrografía electrónica de barrido del interior de un iridoforoma, un tumor causado por una proliferación excesiva de iridóforos, cada uno de los cuales contiene más cristales (el blanco formas) que los iridóforos normales.L. Guo et al./PLOS Genetics 2021
Iniciando el modelado
Exactamente cómo las alteraciones de SPINT1 influyen en la formación de melanoma sigue siendo un misterio. La investigación en pacientes con SKCM ha asociado la expresión reducida del gen con peores resultados, pero los ratones que carecen de SPINT1 mueren como embriones, lo que limita la oportunidad de realizar investigaciones en profundidad sobre las funciones moleculares de las proteínas. Ahí es exactamente donde los geckos podrían brillar, dice Vickaryous. En esta forma, [los tumores son] un fenómeno espontáneo, lo que lo convierte en una plataforma realmente atractiva para realizar investigaciones, dice.
Ceol actualmente usa el pez cebra para estudiar los melanomas, pero dice que consideraría los gecos si sus tumores son metastásicos. Eso se debe a que hay muy, muy pocos modelos en los que un tumor se forma naturalmente en un animal y luego hace metástasis por sí solo, dice. La mayoría de los estudios se basan en cambio en el trasplante ortotópico, cuando las células tumorales se inyectan en el torrente sanguíneo y se les permite colonizar varias partes del cuerpo. Si bien ese tipo de experimento puede enseñarles mucho a los científicos sobre cómo los tumores se asientan en nuevas ubicaciones, puede imaginarse que deja fuera muchos pasos de la progresión metastásica, como liberarse del tumor primario, [y] ingresar al sistema linfático o al torrente sanguíneo, dice.
Ver una nueva comprensión de la metástasis podría conducir a mejores tratamientos
El grupo de Guos documentó tumores en múltiples regiones del cuerpo de los animales, incluida la boca y el hígado, un resultado que los investigadores interpretaron como evidencia de metástasis. Sin embargo, la naturaleza cristalina de los tumores impidió el tipo de genotipado que podría mostrar cómo surgieron múltiples tumores a partir de uno primario, un paso necesario para documentar verdaderamente que los tumores se diseminaron por sí solos, dice Ceol.
Incluso si No son metastásicos, señala Ceol, mezclar diferentes morfos y documentar cualquier cambio en la progresión del tumor podría proporcionar nuevos conocimientos sobre el papel de SPINT1 en la formación de tumores o cánceres de piel en general. Guo señala que algunos animales claramente desarrollan tumores más temprano en la vida en cuestión de meses, en lugar de años, lo que sugiere que otros genes están influyendo en la progresión del cáncer. Más detalles sobre ese fenómeno, especialmente cómo se relaciona con morph, podrían ser muy reveladores. También dice que le gustaría intentar cultivar los iridóforos cancerosos para desarrollar una nueva línea celular para investigar las vías tumorales, así como posibles tratamientos.
Una muestra de la diversidad de morfología de color en geckos leopardo criados en cautiverio, en el sentido de las agujas del reloj desde la parte superior izquierda: wildtype, black night, white knight, lemon frost, gem snow y sunburst tangerineL. Guo et al./PLOS Genetics 2021/Leonid Kruglyak/Steve Sykes
De hecho, aunque no parezcan una opción obvia, los geckos leopardo podrían ser buenos modelos de laboratorio en general, dice Vickaryous. Son relativamente longevos, de tamaño manejable, fáciles de cuidar y tienen un temperamento dócil, señala, y la amplia diversidad fenotípica los hace aún más intrigantes. Por ejemplo, aunque actualmente usa geckos de tipo salvaje en sus estudios de regeneración, tiene curiosidad por saber si la piel única de las heladas de limón se comporta de manera diferente en respuesta a las heridas.
La mayoría de las veces, cuando los investigadores están considerando especies para modelando, casi tenemos una visión de túnel, dice, enfocándose en ratones y peces cebra mientras que el resto de la diversidad pasa completamente desapercibido. Agrega que si bien es probable que los geckos no reemplacen a los ratones o al pez cebra, en muchos sentidos son igualmente valiosos, y más investigaciones deberían ir más allá de lo que se han convertido en animales de rutina en el laboratorio.
No sé si quiero hacer un caso importante para el avance de los geckos leopardo como el próximo ratón de laboratorio o algo así, dice Kruglyak, pero señala que la idea no tiene precedentes. Después de todo, la cría selectiva para crear variaciones únicas para el comercio de mascotas es la forma en que los ratones también se iniciaron en la ciencia, señala. En el siglo XIX, había todos estos ratones elegantes y aficionados a los ratones que los mantenían, y desarrollaron todas estas cepas, que luego se convirtieron en animales de estudio populares después de que el campo de la genética despegara. Entonces, tal vez, algo similar podría suceder con los geckos y, si sucediera, los meticulosos criadores de registros como Sykes resultarían invaluables. otra vez. Hay muchas investigaciones potenciales futuras que podrían realizarse en geckos leopardo, dice.
En cuanto al Sr. y la Sra. Frosty: después de unos años, comenzaron a desarrollar tumores y fueron donados a la ciencia. Sykes dice que ya no cría geckos de escarcha de limón y que no tiene planes de criarlos en el futuro, dado su alto riesgo de cáncer. En cuanto a los $10,000 que gastó en animales que finalmente no está criando o vendiendo bien, es lo que es, dice.