Esperanza para la anticoncepción masculina
Dirigirse a una proteína importante para la organización de la cromatina podría ser una nueva estrategia para el control de la natalidad masculina. La regulación adecuada de la dinámica de la cromatina es fundamental para el desarrollo adecuado de los espermatozoides, y los ratones con alteraciones en una proteína que es fundamental para la organización de la cromatina son infértiles. Ahora, los científicos muestran que el tratamiento de ratones con un fármaco conocido por inhibir esa proteína impide el desarrollo de los espermatozoides y hace que los animales sean infértiles, pero detener el tratamiento permite que la producción de espermatozoides se reinicie y los ratones engendren camadas normales.
Los resultados, publicados hoy ( 16 de agosto) en Cell, sugieren que centrarse en esta proteína podría producir un método seguro y reversible para la anticoncepción masculina no hormonal, un objetivo buscado durante mucho tiempo que hasta ahora no se ha materializado como una opción junto con los condones y las vasectomías.
Estos son excelentes resultados que son extremadamente prometedores [para la anticoncepción masculina], dijo Diana Blithe, quien investiga la anticoncepción masculina en el Instituto Nacional de Salud Infantil & Desarrollo Humano, pero no participó…
Los métodos hormonales de anticoncepción masculina ya están bien establecidos, dijo Blithe. Entendemos muy bien el sistema hormonal, señaló. Conocemos el mecanismo, por qué funciona, qué tan bien funciona y qué tan seguro es, explicó, y señaló que la anticoncepción hormonal masculina funciona tan bien como una píldora anticonceptiva oral femenina típica. Pero tales anticonceptivos todavía tienen algunos obstáculos importantes que superar antes de salir al mercado.
Primero, la estrategia, que consiste en administrar una hormona (generalmente una progestina) para detener la producción de testosterona y, por lo tanto, inhibir el desarrollo de espermatozoides, no no suprime la producción de esperma lo suficiente en todos los hombres. También requiere dosificación con suficiente testosterona exógena para mantener la libido y la masa muscular, pero actualmente no hay testosterona barata y de fácil aplicación en el mercado. Además, la anticoncepción masculina basada en hormonas puede causar efectos secundarios. A diferencia de los efectos secundarios de los anticonceptivos hormonales femeninos, estos no se pueden equilibrar con los riesgos del embarazo, que a menudo son más altos, señaló John Amory de la Universidad de Washington. Debido a que los hombres no corren los mismos riesgos médicos del embarazo, hay un listón más alto para garantizar que la anticoncepción administrada a hombres sanos no conlleve riesgos. Finalmente, a pesar de las encuestas mundiales que sugieren la receptividad pública a una píldora anticonceptiva masculina, las compañías farmacéuticas ya no financian el desarrollo de dichos medicamentos.
Algunos de estos problemas han incitado a los investigadores a buscar una forma no hormonal de inducir temporalmente la infertilidad. en los hombres, que debería causar menos efectos secundarios y ser más atractivo para la industria farmacéutica. El trabajo de Amorys, por ejemplo, ha demostrado que un compuesto que se dirige a la vía del ácido retinoico del desarrollo de los espermatozoides inhibe reversiblemente la producción de espermatozoides. El potencial de las drogas se ve obstaculizado por el hecho de que los hombres que toman la droga no pueden consumir alcohol sin náuseas, un efecto secundario que actualmente está tratando de eludir.
El estudio actual se basa en el trabajo anterior de Debra Wolgemuth en la Universidad de Columbia que muestra que los testículos BRDTa Un miembro específico de una familia de proteínas que contienen bromodominios, que son importantes para regular la organización de la cromatina en varios tejidos, fue fundamental para el desarrollo normal de los espermatozoides en ratones. Truncar BRDT tiene un efecto sorprendente en el desarrollo de espermatozoides haploides, dijo Wolgemuth, que no participó en el estudio actual. La eliminación del primer bromodominio da como resultado la producción de una proteína acortada y, en consecuencia, la organización y el empaquetamiento anómalos del ADN en los espermatozoides producidos. Las espermátides no logran alargarse normalmente en ratones mutantes, lo que da como resultado una menor producción de espermatozoides, espermatozoides deformados e infertilidad.
Para probar la posibilidad de que un fármaco inhibidor de BRDT, JQ1, pueda tener potencial como anticonceptivo masculino , Martin Matzuk del Baylor College of Medicine y sus colaboradores inyectaron diariamente el fármaco a ratones macho y examinaron el volumen de sus testículos. Este volumen, que refleja la cantidad de esperma en los testículos, se redujo en un 60 por ciento durante las 6 semanas de tratamiento. El recuento de espermatozoides de estos ratones fue casi un 90 por ciento más bajo que en los ratones de control, y la motilidad de los espermatozoides también se hundió en los ratones tratados con JQ1, lo que en conjunto resultó en infertilidad. Aunque se sabe que JQ1 inhibe las proteínas relacionadas expresadas en otras partes del cuerpo, los ratones parecían no tener otros efectos del tratamiento con JQ1, y los niveles hormonales normales en los ratones tratados sugirieron que la infertilidad no era el resultado de un desequilibrio hormonal.
Una mirada más cercana a la generación de espermatozoides en ratones tratados con JQ1 sugirió que el desarrollo de los espermatozoides se bloqueó principalmente después de que los espermatozoides se sometieron a la meiosis, pero antes de que comenzaran el proceso de elongación en una etapa similar a la observada en los ratones mutantes BRDT. Es importante destacar que los ratones recuperaron la capacidad de engendrar crías después de varias semanas sin el fármaco.
La reversibilidad del tratamiento probablemente se deba al hecho de que los investigadores se dirigen a los espermatozoides a mitad del desarrollo, en lugar de a las células accesorias. que respaldan el desarrollo de espermatozoides a partir de células madre, anotó Michael Griswold, que estudia el desarrollo de espermatozoides en la Universidad Estatal de Washington, pero no participó en el estudio. Es un excelente lugar para inhibir, porque no se obtienen espermatozoides, pero no se afectan las células madre, lo que hace que [el tratamiento] sea reversible, explicó.
Además, el comportamiento de apareamiento fue normal en los ratones tratados, una cualidad importante para la anticoncepción masculina, explicó Amory: A los hombres no les importa la reducción del volumen de los testículos, les importa el deseo sexual.
No está claro si JQ1 actúa principalmente apuntando a BRDT y descarrilando la organización de la cromatina o si inhibe a otros miembros de la familia expresados durante el desarrollo del esperma. . Matzuk y sus colegas examinaron la expresión génica en ratones tratados con JQ1 y de control, y observaron una disminución en la expresión de muchos genes importantes para la meiosis, lo que sugiere que JQ1 puede estar funcionando al afectar la transcripción de un conjunto de genes importantes para la espermatogénesis. Además, dado que JQ1 también inhibe las proteínas relacionadas con BRDT, los investigadores deben estar atentos a los efectos secundarios a largo plazo que no se detectan en el estudio actual, anotó Matzuk. En el futuro, será importante diseñar medicamentos que se dirijan selectivamente a BDRT.
El desafío es encontrar un nuevo inhibidor específico [de BRDT] y asegurarse de que sea seguro y eficaz, dijo Amory. Pero en cuanto a los primeros pasos, este es un A.
MM Matzuk et al., Small-molecule inhibition of BRDT for male contraception, Cell , 150:673-684, 2012.
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