Estructura cristalina, función turbia
La estructura cristalina de TSPO de Rhodobacter sphaeroidesFEI LI
La proteína translocadora (TSPO) está muy conservada en todos los reinos de la vida y, en humanos, está implicado en una variedad de enfermedades. Esta proteína integral de la membrana mitocondrial es sin duda importante, pero su función exacta es motivo de controversia. Dos artículos publicados hoy (29 de enero) en Science que describen la estructura cristalina de la TSPO bacteriana deberían ayudar a resolver el asunto, aunque contradicen una estructura propuesta previamente.
“Las estructuras mismas son realmente hermosos” dijo el biólogo estructural Chris Tate del Laboratorio de Biología Molecular del Consejo de Investigación Médica en Cambridge, Reino Unido, que no participó en los estudios. “Es muy difícil trabajar con proteínas de membrana. . . entonces, cuando tienes dos grupos independientes que realmente crean estructuras aparentemente idénticas o muy similares, es muy gratificante».
TSPO se identificó por primera vez como un receptor de benzodiazepinas como el diazepam, y luego se descubrió. ..
Debido a que la translocación del colesterol a la mitocondria es un paso temprano en la producción de hormonas esteroides como la testosterona, una teoría de larga data es que la TSPO es un actor clave en el proceso. Pero si haces los ratones knockout y no hay un fenotipo aparente, tienes que cuestionar el jugador clave de la declaración, dijo Tate, refiriéndose a experimentos recientes que inesperadamente no mostraron defectos en la producción de esteroides en ratones cuyas células productoras de testosterona carecían de TSPO.
Resolver la estructura detallada de TSPO debería proporcionar información sobre las supuestas funciones de la proteína, pensó Wayne Hendrickson del Centro Médico de la Universidad de Columbia, coautor de uno de los nuevos artículos. Shelagh Ferguson-Miller y R. Michael Garavito de la Universidad Estatal de Michigan, coautores del segundo artículo, tuvieron la misma idea. Pero también lo hizo Markus Zweckstetter del Instituto Max Planck de Química Biofísica en Gttingen, Alemania, y llegó primero.
Hace diez meses, Zweckstetter publicó en Science una estructura atómica del ratón TSPO determinado por espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN). Cuando leímos el artículo, apenas habíamos obtenido nuestra primera estructura y nos sentimos completamente derrotados, dijo Hendrickson. Fue un poco desmoralizador, pero continuamos porque no íbamos a dejar de lado lo que ya habíamos logrado.
Pero cuando los cristales TSPO de Hendrickson revelaron su estructura, se hizo evidente que algo andaba mal. La estructura de Zweckstetter había determinado que TSPO era un monómero, mientras que Hendricksons era una dimera como lo habían predicho estudios anteriores de microscopía electrónica de baja resolución de Tates. Y eso no fue todo: TSPO tiene cinco hélices transmembrana, explicó Hendrickson, y si observa en detalle dónde están las hélices, encontramos que tres de las cinco hélices giran esencialmente 180 grados [en relación con la estructura de Zweckstetters]. Sería como darles la vuelta, dijo.
El equipo de la Universidad Estatal de Michigan encontró la misma estructura cristalina que Hendrickson mediante un método ligeramente diferente. Siempre estás preocupado por los competidores, dijo Garavito, pero en este caso, proporcionaron confirmación.
Tanto las estructuras de Hendrickson como las de Garavito se determinaron a partir de TSPO bacteriano de Bacillus cereus en el estudio de Hendrickson, y Rhodobacter sphaeroides en Garavitos. La estructura de Zweckstetter, por otra parte, era la de la proteína murina. En un correo electrónico a The Scientist, Zweckstetter escribió sobre los nuevos artículos: Aunque estos son estudios claramente interesantes, creemos que tienen fuertes limitaciones debido a los organismos estudiados. Se negó a hacer más comentarios.
Sin embargo, es poco probable que las diferencias entre especies expliquen la aparente diferencia estructural, dijo Hendrickson. La identidad de secuencia de TSPO bacteriano y de ratón es alta, dijo, y eso por sí solo nos llevaría a creer que las estructuras deberían ser realmente muy similares. Además, el TSPO de rata puede reemplazar funcionalmente al de R. sphaeroides, lo que nuevamente indicaría estructuras análogas para las formas bacterianas y de mamíferos de la proteína.
Gavito confía en que las nuevas estructuras cristalinas son correctas, dijo, porque el TSPO purificado utilizado para la cristalización tiene la misma unión de alta calidad y alta especificidad para sus ligandos que [la proteína nativa].
Su equipo confirmó que la TSPO se une tanto al colesterol como a las porfirinas, y demostró que esta unión se ve alterada por una mutación equivalente a la que se encuentra en la proteína humana que se asocia con una disminución del metabolismo del colesterol y un mayor riesgo de trastornos relacionados con la ansiedad. El equipo de Hendrickson confirmó un hallazgo anterior de que la proteína puede degradar enzimáticamente las porfirinas. Sin embargo, el papel real de TSPO en las células sigue siendo desconocido; incluso Garavito y Hendrickson no están completamente de acuerdo. El equipo de Garavitos no compra toda esta actividad enzimática, dijo Hendrickson. Son un poco escépticos.
Es posible, por supuesto, que TSPO tenga múltiples funciones, dijo Vasillios Papadopoulos, profesor de medicina en la Universidad McGill en Montreal que no participó en el trabajo. Esta proteína tiene 5.000 millones de años, dijo, por lo que ha ido evolucionando durante todo ese tiempo y se ha adaptado a las diversas necesidades de los tejidos, células y especies. . . no es sorprendente que realmente pueda tener diversos roles.
F. Li et al., Estructuras cristalinas de proteína translocadora (TSPO) e imitador mutante de un polimorfismo humano, Science, 347:555-58, 2015.
Y. Guo et al., Estructura y actividad de las proteínas TSPO ricas en triptófano, Science, 347:551-55, 2015.
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