Estudio apunta a un papel novedoso para la microglía en el síndrome de Down
ARRIBA: Imágenes confocales que muestran microglía activada en cortes del cerebro del hipocampo de un ratón con una versión murina del síndrome de DownGIOVANNI MORELLI
Sobreactivación del cerebro inmune Las células, llamadas microglía, pueden desempeñar un papel en los deterioros cognitivos asociados con el síndrome de Down, según una investigación publicada hoy (6 de octubre) en Neuron. Investigadores en Italia identificaron cantidades elevadas de células en un estado que promueve la inflamación en los cerebros de ratones con una versión murina del síndrome, así como en tejido cerebral post mórtem de personas con la afección. El equipo también demostró que los fármacos que reducen la cantidad de microglía activada en ratones juveniles podrían mejorar el rendimiento de los animales en las pruebas cognitivas.
Este es un estudio fabuloso que brinda muchas pruebas de principio para realizar algunos ensayos clínicos. en las personas, dice Elizabeth Head, neurocientífica de la Universidad de California, Irvine, que no participó en el trabajo. El enfoque en la activación microglial, pensé, fue muy novedoso y emocionante, agrega, y señala que se necesitará más investigación para ver cómo los efectos de los medicamentos utilizados en el estudio podrían traducirse de ratones a humanos.
El síndrome de Down es causado por una copia adicional de parte o la totalidad del cromosoma 21 humano y es la condición cromosómica más común en los EE. UU. Los niños con síndrome de Down a menudo experimentan retrasos cognitivos en comparación con los niños con un desarrollo típico, aunque existe una variación sustancial y los efectos suelen ser leves o moderados. Las personas con el síndrome también tienen un mayor riesgo de ciertas afecciones médicas, incluida la enfermedad de Alzheimer.
Varios estudios han identificado niveles elevados de inflamación en personas con síndrome de Down, mientras que investigaciones separadas también han relacionado la inflamación con problemas cognitivos. retraso o declive en personas y animales de investigación. En su estudio, los neurocientíficos Laura Cancedda, Laura Perlini, Giovanni Morelli y Bruno Pinto del Instituto Italiano de Tecnología en Génova y sus colegas se propusieron investigar el papel de la microglía que, cuando se encuentra en el llamado estado activado, libera citoquinas conocidas por promover neuroinflamación.
El equipo se centró primero en un modelo de ratón de la afección, en el que parte del cromosoma 16, el equivalente murino del cromosoma 21 humano, está triplicado. Estos ratones denominados Dp(16) muestran algunos de los rasgos observados en las personas con síndrome de Down, incluido el retraso en el desarrollo y las dificultades con las habilidades motoras y cognitivas, pero no la neurogénesis disfuncional u otras anomalías en el desarrollo cerebral características de algunos otros modelos de ratón de la enfermedad y las personas con síndrome de Down.
Al comparar los cerebros de ratones juveniles Dp(16) con los de animales de control, los investigadores no encontraron ninguna diferencia en el número total de microglia. Sin embargo, los ratones Dp(16) tenían un mayor número de microglía en un estado activado y mostraban patrones de morfología celular, electrofisiología y expresión de proteínas asociados con la neuroinflamación.
El hecho de que obtengan las mismas firmas en sus ratones jóvenes y están viendo algo similar en cerebros humanos más jóvenes, pensé que era realmente convincente.
Elizabeth Head, Universidad de California, Irvine
Luego, los investigadores eliminaron algunas de estas microglías activadas en los cerebros de ratones Dp(16), ya sea alimentando a los animales con un fármaco que reduce el número total de microglía, o inyectándoles acetaminofeno, un fármaco antiinflamatorio que ayuda a inhibir la activación de la microglía, una vez al día durante tres días. Ambos conjuntos de ratones tratados se desempeñaron mejor en las medidas cognitivas de laboratorio, como la discriminación entre objetos familiares y desconocidos, que los ratones Dp(16) que no habían sido tratados. Probar acetaminofeno en un modelo de ratón diferente con síndrome de Down produjo resultados similares.
El efecto del acetaminofeno desapareció relativamente rápido, señala Morelli: los ratones evaluados un par de semanas después de su última inyección mostraron una morfología microglial y un rendimiento cognitivo similares a la de los ratones no tratados. Experimentos adicionales mostraron que el fármaco no tuvo un efecto significativo en animales adultos, lo que sugiere que la activación microglial es particularmente relevante durante las primeras etapas del desarrollo del cerebro, agrega Cancedda.
Para conectar sus hallazgos con los humanos, los investigadores examinaron el hippocampi de cerebros post mortem de personas con síndrome de Down que murieron antes de cumplir los 40 años. Un análisis de los patrones de expresión de genes y proteínas y la morfología celular reveló los mismos signos reveladores de activación de la microglía que el equipo había encontrado en ratones.
Tarik Haydar, neurocientífico del Childrens National Hospital en Washington, DC, que no participó en el trabajo, dice que quedó impresionado por la minuciosidad de los estudios. Se desconoce en gran medida cómo la microglía influye en el cerebro en desarrollo, particularmente en lo que se relaciona con el síndrome de Down, agrega. Los autores del estudio no solo hicieron esa pregunta, sino que la respondieron de manera bastante completa.
Tanto Haydar como Head elogian el uso de dos modelos de ratón separados y la inclusión de tejido cerebral humano post mórtem, señalando que hallazgos similares en los tres proporcionan buena evidencia de la relevancia de las células microgliales en el síndrome de Down. El hecho de que obtengan las mismas firmas en sus ratones jóvenes y vean algo similar en los cerebros humanos más jóvenes, me pareció realmente convincente, dice Head.
En un correo electrónico a The Scientist, Victoria Puig, neurocientífica del Instituto de Investigaciones Médicas Hospital del Mar de Barcelona, califica el estudio como un tour de force y elogia el uso de múltiples técnicas. Agrega que si bien los hallazgos brindan evidencia de que la microglía anormal puede ser una posible causa de retrasos cognitivos, el síndrome de Down es un síndrome complejo que combina alteraciones no solo en el sistema inmunitario del cerebro sino también en otros sistemas, incluido el sistema cardiovascular y patrones más amplios de la expresion genica. El tratamiento crónico con medicamentos antiinflamatorios puede no ser suficiente para tratar los problemas cognitivos en las personas, escribe, aunque vale la pena que los científicos investiguen para ver si podría ayudar.
Cancedda dice que los investigadores necesitarán aprender más sobre cómo y en qué escala de tiempo actúa el paracetamol, un fármaco ampliamente disponible y relativamente seguro, para reducir los problemas cognitivos en los ratones jóvenes que estudiaron, con miras a posibles ensayos clínicos en el futuro. Advierte que aún queda mucho por comprender sobre los efectos del acetaminofén en la cognición y que las personas no deben experimentar tomando el medicamento fuera de un entorno clínico.
Head está de acuerdo en que los hallazgos brindan una buena justificación para los estudios en humanos, pero debe interpretarse con cautela hasta que los ensayos cuidadosamente controlados hayan proporcionado más información, sobre todo debido a los efectos secundarios potencialmente dañinos o las interacciones entre el paracetamol y otros medicamentos.
La forma correcta de hacer esto, tal como sugieren los autores, es es hacer un ensayo clínico controlado, dice Head. Me encantaría ver un ensayo clínico que hiciera eso.
B. Pinto et al., Rescatar la microglía sobreactivada restaura el rendimiento cognitivo en animales jóvenes del modelo de ratón Dp(16) con síndrome de Down, Neuron, doi:10.1016/j.neuron.2020.09.010, 2020.
Aclaración (7 de octubre): el cuarto párrafo de este artículo se actualizó para agregar el nombre de la coautora del estudio, Laura Perlini.