Estudio con células madre revela la causa de un trastorno cardíaco hereditario devastador
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Científicos de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania han descubierto las causas moleculares de una forma congénita de miocardiopatía dilatada (MCD) , un trastorno cardíaco a menudo fatal.
Esta forma hereditaria de MCD, que afecta al menos a varios miles de personas en los Estados Unidos al mismo tiempo y que a menudo causa muerte súbita o insuficiencia cardíaca progresiva, es uno de los múltiples trastornos congénitos que se sabe que son causados por mutaciones hereditarias en un gen llamado LMNA. El gen LMNA está activo en la mayoría de los tipos de células, y los investigadores no han entendido por qué las mutaciones de LMNA afectan a órganos particulares como el corazón y no afectan a la mayoría de los demás órganos y tejidos.
En el estudio, publicado esta semana en Cell Stem Cell, los científicos de Penn Medicine utilizaron técnicas de células madre para cultivar células de músculo cardíaco humano que contenían mutaciones causantes de DCM en LMNA. Descubrieron que estas mutaciones interrumpen gravemente la organización estructural del ADN en el núcleo de las células del músculo cardíaco, pero no en otros dos tipos de células estudiados, lo que conduce a la activación anormal de genes que no son del músculo cardíaco.
«Ahora estamos comenzando a entender por qué los pacientes con mutaciones en LMNA tienen trastornos restringidos a los tejidos, como DCM, aunque el gen se expresa en la mayoría de los tipos de células», dijo el coautor principal del estudio, Rajan Jain, MD, profesor asistente de Medicina Cardiovascular y Biología Celular y del Desarrollo en la Perelman School of Medicine.
«El trabajo adicional en este sentido debería permitirnos predecir cómo se manifestarán las mutaciones de LMNA en pacientes individuales y, en última instancia, podremos intervenir con medicamentos para corregir la desorganización del genoma que estas mutaciones causa», dijo el coautor principal del estudio Kiran Musunuru, MD, Ph.D., profesor de Medicina Cardiovascular y Genética, y director del Programa de Orígenes Genéticos y Epigenéticos de Enfermedades en Penn Medicine.
Las mutaciones hereditarias de LMNA han desconcertado a los investigadores durante mucho tiempo. El gen LMNA codifica proteínas que forman una estructura de encaje en la pared interna del núcleo celular, donde se alojan los cromosomas llenos de ADN enrollado. Esta estructura de encaje, conocida como lámina nuclear, toca algunas partes del genoma, y estas interacciones lámina-genoma ayudan a regular la actividad de los genes, por ejemplo, en el proceso de división celular. El enigma es que la lámina nuclear se encuentra en la mayoría de los tipos de células, pero la interrupción de este componente celular importante y casi ubicuo por mutaciones en LMNA causa solo un puñado de trastornos clínicos relativamente específicos, incluida una forma de DCM, dos formas de distrofia muscular , y una forma de síndrome de progeriaa que se asemeja al envejecimiento rápido.
Para comprender mejor cómo las mutaciones de LMNA pueden causar DCM, Jain, Musunuru y sus colegas tomaron células de un donante humano sano y usaron el gen CRISPR. técnica de edición para crear mutaciones conocidas de LMNA causantes de DCM en cada célula. Luego utilizaron métodos con células madre para convertir estas células en células del músculo cardíaco, cardiomiocitos y, en comparación, células hepáticas y grasas. Su objetivo era descubrir qué sucedía en los cardiomiocitos que contenían la mutación que no sucedía en los otros tipos de células.
Los investigadores encontraron que en los cardiomiocitos con mutación en LMNA, pero casi nada en las otras dos células tiposla lámina nuclear tenía un aspecto alterado y no se conectaba al genoma de la forma habitual. Esta interrupción de las interacciones lámina-genoma condujo a una falla en la regulación génica normal: muchos genes que deberían desactivarse en las células del músculo cardíaco estaban activos. Los investigadores examinaron células extraídas de pacientes con DCM con mutaciones en LMNA y encontraron anomalías similares en la actividad genética.
Un patrón distintivo de actividad genética define esencialmente lo que los biólogos llaman la «identidad» de una célula. Por lo tanto, las mutaciones de LMNA que causan DCM habían comenzado a alterar la identidad de los cardiomiocitos, dándoles características de otros tipos de células.
Los cardiomiocitos mutantes en LMNA también tenían otro defecto observado en pacientes con DCM ligada a LMNA: la las células del músculo cardíaco habían perdido gran parte de la elasticidad mecánica que normalmente les permite contraerse y estirarse según sea necesario. No se observó la misma deficiencia en las células adiposas y hepáticas mutantes en LMNA.
Se están realizando investigaciones para comprender si los cambios en la elasticidad de las células cardíacas con mutaciones en LMNA ocurren antes de los cambios en la organización del genoma, o si la las interacciones del genoma en la lámina ayudan a garantizar la elasticidad adecuada. Sus experimentos sugirieron una explicación para las diferencias entre las conexiones entre la lámina y el genoma que se interrumpen gravemente en los cardiomiocitos mutantes en LMNA, pero no tanto en las células adiposas y hepáticas mutantes en LMNA: cada tipo de célula usa un patrón distinto de marcas químicas en su genoma, llamadas marcas epigenéticas, para programar sus patrones de actividad genética, y este patrón en los cardiomiocitos aparentemente da como resultado interacciones lámina-genoma que son especialmente vulnerables a la interrupción en presencia de ciertas mutaciones en LMNA.
«Los hallazgos revelan la probable importancia de la lámina nuclear en la regulación de la identidad celular y la organización física del genoma», dijo Jain. «Esto también abre nuevas vías de investigación que algún día podrían conducir al tratamiento exitoso o la prevención de mutaciones en LMNA y trastornos relacionados».
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Ensayo clínico en una placa: una estrategia novedosa para el desarrollo de fármacos en enfermedades cardíacas Más información: Cell Stem Cell (2021). DOI: 10.1016/j.stem.2020.12.016 , apps.apple.com/us/app/google-meet/id1013231476 Información de la revista: Cell Stem Cell
Proporcionado por Perelman School of Medicine en la Universidad de Pensilvania Cita: El estudio de células madre ilumina la causa de un trastorno cardíaco hereditario devastador (2021, 1 de febrero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02 -stem-cell-illuminates-devastating-inherited.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.