Estudio de enfermedad rara revela información sobre el proceso de respuesta del sistema inmunitario
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En experimentos de laboratorio que involucran una clase de mutaciones en personas con una rara colección de trastornos del sistema inmunitario, los investigadores de Johns Hopkins Medicine dicen que han descubierto nuevos detalles sobre cómo las células del sistema inmunitario responden a bacterias, hongos y virus que causan enfermedades, como el SARS-CoV-2.
Los hallazgos, informan los científicos, revelan un paso crítico en el circuito molecular dentro de lo que se conoce como células B y T que moviliza el sistema inmunitario para combatir a los invasores extraños. Aunque los investigadores estudiaron mutaciones de enfermedades raras, creen que los hallazgos apuntan a variaciones genéticas sutiles entre todas las poblaciones humanas que pueden ayudar a explicar la amplia variabilidad en las respuestas individuales a las infecciones.
En un informe del 18 de febrero en iScience, los investigadores se centró en la biología celular y la genética de tres enfermedades hereditarias clasificadas como síndromes de inmunodeficiencia primaria, que son causadas por mutaciones en el gen CARD11 en las células inmunes B y T. Las personas con los síndromes no pueden desarrollar defensas inmunitarias contra los patógenos y son propensas a infecciones fúngicas potencialmente mortales, neumonía, infecciones de las vías respiratorias superiores y alergias alimentarias y ambientales.
El culpable, una versión alterada del El gen CARD11 no activa una vía de señalización que, a su vez, estimula al sistema inmunitario a reconocer patógenos y lanzar defensas contra ellos. La vía es la misma que activan la mayoría de las vacunas.
Normalmente, el gen CARD11 codifica instrucciones para un grupo de proteínas llamado oligómero. Cuando una o ambas copias de un gen mutan, produciendo una forma anormal del oligómero, la copia defectuosa anula el potencial para lanzar respuestas protectoras. A diferencia de otras mutaciones genéticas, en las que una copia normal y funcional de un gen puede proporcionar cierta protección, algunas mutaciones CARD11 afectan gravemente al oligómero independientemente de si una o ambas copias del gen están mutadas.
«Proteínas en un El oligómero a veces necesita que cada subunidad de proteína en el grupo sea completamente funcional para que haga su trabajo», dice Joel Pomerantz, Ph.D., profesor asociado de química biológica en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. «En ciertos síndromes relacionados con CARD11, una mala copia del gen puede alterar todo el grupo».
Para precisar cómo sucede esto, Pomerantz y Jacquelyn Bedsaul, primer autor del informe del estudio y estudiante graduado en Johns Hopkins, se centró en identificar qué paso en la cascada de señalización requiere que todas las subunidades de la proteína CARD11 en el grupo sean funcionales.
Usando células T cultivadas en laboratorio con genes CARD11 tanto en funcionamiento como mutados, rastrearon los niveles de proteína y la capacidad de las células para activarse y enviar señales a otras células inmunitarias. Aprendieron que las mutaciones de CARD11 afectan principalmente la forma en que el grupo de proteínas se abre para unirse con otras proteínas en una serie de reacciones en cadena que despiertan las células T a patógenos extraños.
Específicamente, encontraron que la versión mutada de CARD11 previene el grupo de proteínas se abra en absoluto. Si está cerrado, el grupo CARD11 no puede indicar a otras proteínas que inicien una respuesta inmunitaria.
Los investigadores también realizaron experimentos para saber si la fase de apertura es el único paso afectado por el gen CARD11 mutado. Para determinar esto, utilizaron células T modificadas genéticamente que tienen proteínas CARD11 perpetuamente en estado abierto. Los investigadores encontraron que incluso cuando las proteínas CARD11 están abiertas, una mutación en CARD11 bloquea la vía de señalización.
«La mutación también parece alterar la capacidad de las subunidades de la proteína para interactuar con otros socios de señalización y funcionar normalmente, » dice Pomerantz.
Las condiciones que surgen de las mutaciones CARD11 en sus formas más severas son raras en humanos. Pomerantz espera que, con el tiempo, los científicos puedan desarrollar técnicas de edición de genes para corregir las mutaciones de CARD11 en las células inmunitarias de estos pacientes.
Para las personas con variantes genéticas menos graves que las estudiadas para este informe, Pomerantz dice que los hallazgos ofrecen información en la amplia variación entre las respuestas del sistema inmunitario, y algún día podría explicar por qué algunas personas corren un mayor riesgo de malos resultados cuando se exponen a patógenos que causan enfermedades.
«Cuando comprendemos los mecanismos fundamentales de cómo nuestras células inmunitarias operar, obtendremos una mejor comprensión de cómo la variación genética en los genes relacionados con la inmunidad en la población humana puede conducir a diferentes resultados inmunológicos», dice Pomerantz.
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El linfoma anula los bloqueos cuádruples de una proteína clave Más información: Jacquelyn R. Bedsaul et al, Impacto mecanicista del envenenamiento por oligómeros por variantes CARD11 negativas dominantes, iScience (2022). DOI: 10.1016/j.isci.2022.103810 Información de la revista: iScience
Proporcionado por la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Cita: Estudio de enfermedades raras revela conocimientos sobre el sistema inmunitario proceso de respuesta (8 de marzo de 2022) obtenido el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-rare-disease-reveals-insights-immune.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.