Estudio de investigación identifica vulnerabilidad potencial en neuroblastoma resistente a los medicamentos
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Un estudio de Ludwig Cancer Research ha identificado en los tumores de neuroblastoma una vulnerabilidad potencial que podría explotarse para mejorar el tratamiento del cáncer infantil agresivo, que representa aproximadamente el 15% de todas las muertes por neoplasias malignas pediátricas.
Los investigadores dirigidos por el director científico de Ludwig, Chi Van Dang, y Adam Wolpaw, becario postdoctoral en el laboratorio Dang y oncólogo pediátrico en el Children’s Hospital of Philadelphia, describen en la edición actual de Proceedings of the National Academy of Science cada uno de los dos estados asumido por las células del neuroblastoma influye en la visibilidad del tumor para el sistema inmunitario. También demuestran cómo uno de esos estados podría modificarse para generar respuestas inmunitarias antitumorales.
«Descubrimos que estos dos subconjuntos distintos de células en los tumores de neuroblastoma son vistos de manera muy diferente por el sistema inmunitario, y que el que tiende a ser resistente a la quimioterapia también es el más visible para las células inmunitarias», dijo Wolpaw. «Esto sugiere que podríamos usar la inmunoterapia para atacar estas células resistentes a los medicamentos para prevenir las recaídas y mejorar la atención de este cáncer infantil».
El neuroblastoma resiste la inmunoterapia porque es el llamado «tumor frío». o uno pobremente infiltrado por células inmunes. Al explorar las causas de este fenómeno, Wolpaw, Dang y sus colegas notaron por casualidad que, si bien algunas células de neuroblastoma son marcadamente deficientes en la señalización inflamatoria, otras no lo son.
Un elemento crítico de las defensas inmunitarias innatas del cuerpo, las células inflamatorias la señalización es activada por sensores celulares que detectan patrones moleculares asociados con microbios, virus y células cancerosas y moribundas. Su activación impulsa la producción de factores que atraen a las células inmunitarias a un sitio de posible enfermedad, desencadenando respuestas inmunitarias en cascada. Estas señales juegan un papel esencial en la inmunoterapia del cáncer y estimulan la inmunidad terapéutica contra los tumores después de la quimioterapia y la radioterapia.
«Muchos cánceres han descubierto cómo silenciar esta respuesta porque una forma de evadir el sistema inmunológico es evitar revelar su presencia, y la mejor manera de hacerlo es eliminar estos detectores», explicó Dang.
Los investigadores examinaron los principales mecanismos de señalización inflamatoria en 20 líneas celulares de neuroblastoma. Descubrieron que un mecanismo de respuesta a un factor inflamatorio conocido como interferón estaba intacto en todas las líneas celulares. Otro, activado por ADN de doble cadena mal ubicado en el citoplasma de la célula, estaba ausente en todos menos en uno. Un tercero, activado por ARN de doble cadena (dsRNA), estaba activo en algunas líneas celulares pero inactivo en otras.
Esta variabilidad interesó a los investigadores. Al examinar el fenómeno, encontraron que el estado «epigenético» de una línea celular determinaba si el dsRNA provocaba una señalización inflamatoria. Las células de neuroblastoma alternan entre dos de estos estados funcionales. Estos son el estado mesenquimatoso asociado con las células responsables de la enfermedad recurrente, la metástasis y la resistencia a la quimioterapia y el estado adrenérgico mucho más común. Los experimentos con las líneas celulares de neuroblastoma revelaron que las células en el estado adrenérgico no responden al dsRNA, mientras que las que se encuentran en el estado mesenquimatoso responden fácilmente.
Los investigadores demostraron que cuando se exponen a una molécula llamada poli (I:C) un imitador de dsRNA que actualmente se está evaluando en ensayos clínicos en combinación con inmunoterapias: las respuestas inflamatorias de las células mesenquimales las hicieron susceptibles de ser eliminadas por las células T del sistema inmunitario. Los estudios con ratones confirmaron que los tumores compuestos de células mesenquimales estaban mucho más infiltrados con células inmunitarias y, por lo tanto, potencialmente preparados para la inmunoterapia, que los derivados de células adrenérgicas.
«Nuestro estudio», dijo Dang, «ha descubierto claves mecanismos de señalización inflamatoria en las células de neuroblastoma que podrían activarse para la terapia. Estos hallazgos tienen implicaciones para el desarrollo de nuevas estrategias para tratar la enfermedad resistente a los medicamentos, y Adam ya está en el camino para evaluarlas en estudios preclínicos».
Dang también es profesor en el Programa de Oncogénesis Molecular y Celular en el Centro de Cáncer del Instituto Wistar.
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Los investigadores descubren las contribuciones de las células inmunitarias que podrían conducir a nuevas terapias para el cáncer de endometrio Más información: Adam J. Wolpaw et al, El estado epigenético determina la detección inflamatoria en el neuroblastoma, Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias (2022). DOI: 10.1073/pnas.2102358119 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por el Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer Cita: El estudio de investigación identifica la vulnerabilidad potencial en neuroblastoma resistente a los medicamentos (2022, 7 de febrero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-potential-vulnerability-drug-resistent-neuroblastoma.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.