Estudio de NCOA3 arroja nuevos hallazgos de progresión de melanoma
Melanoma en biopsia de piel con tinción H&EEste caso puede representar un melanoma de extensión superficial. Crédito: Wikipedia/CC BY-SA 3.0
Por primera vez, se ha demostrado que la activación del coactivador del receptor nuclear 3 (NCOA3) promueve el desarrollo del melanoma a través de la regulación de la sensibilidad a la radiación ultravioleta (UVR), la progresión del ciclo celular y la elusión. de la respuesta al daño del ADN. Los resultados de un estudio preclínico dirigido por Mohammed Kashani-Sabet, MD, Director Médico del Centro de Cáncer en el Centro Médico del Pacífico de California (CPMC) de Sutter en San Francisco, CA, se publicaron hoy en línea en Cancer Research, una revista de la Asociación Estadounidense. para la Investigación del Cáncer.
«Nuestra investigación sugiere un mecanismo no informado previamente por el cual NCOA3 regula la respuesta al daño del ADN y actúa como un objetivo terapéutico potencial en el melanoma, donde la activación de NCOA3 contribuye al desarrollo del melanoma después de la exposición a la luz ultravioleta», dice el Dr. Kashani-Sabet. , que colaboró con científicos del Instituto de Investigación de CPMC, la Universidad Duisburg-Essen en Alemania y el Instituto del Cáncer Knight en Portland, Oregón, para el estudio.
Los estudios epidemiológicos sugieren un papel de la UVR en la causalidad del melanoma, respaldado por estudios de secuenciación del genoma completo que demuestran una alta carga de mutaciones de la firma UV. Pero los mecanismos moleculares precisos por los que se desarrolla el melanoma después de la UVR aún no se conocen bien, lo que requiere la identificación de factores moleculares adicionales que rigen tanto la susceptibilidad a la UV como al melanoma.
NCOA3 (también conocido como AIB1 o SRC-3) es un miembro de la familia de coactivadores de receptores hormonales nucleares, y regula la expresión génica a través de su interacción con varios factores de transcripción. Inicialmente, se demostró que NCOA3 se amplifica en el cáncer de mama y tiene un papel oncogénico demostrado en varios tumores sólidos. Sin embargo, no se ha demostrado previamente un papel para NCOA3 en la melanomagénesis mediada por UVR.
Al utilizar una combinación de modelado de melanomagénesis in vitro, in vivo y PDX, el Dr. Kashani y sus colegas evaluaron los efectos de regular Expresión de NCOA3 en células de melanoma humano, así como en melanocitos, identificando múltiples vías oncogénicas reguladas por NCOA3 en la progresión del melanoma.
Los resultados mostraron que la regulación negativa de la expresión de NCOA3, ya sea por silenciamiento genético o inhibición de moléculas pequeñas, significativamente suprimió la proliferación de melanoma en líneas celulares de melanoma y PDX. El silenciamiento de NCOA3 suprimió la expresión de xeroderma pigmentoso C y aumentó la sensibilidad de las células de melanoma a la UVR. La supresión de la expresión de NCOA3 condujo a la activación de los efectores DDR y a la reducción de la expresión de ciclina B1, lo que resultó en una detención de G2/M y una catástrofe mitótica.
Un polimorfismo de un solo nucleótido en NCOA3 (T960T) se asoció con una disminución del riesgo de melanoma, dada una prevalencia significativamente menor en una cohorte de melanoma familiar que en una cohorte de control sin cáncer. Estudios adicionales sugieren que este polimorfismo disminuye la producción de proteína NCOA3 y se acompaña de una mayor sensibilidad a la luz ultravioleta, lo que resulta en la muerte celular.
Tomados en conjunto, estos hallazgos son consistentes con un modelo de iniciación de melanoma en el que la expresión elevada de NCOA3 promueve la supervivencia de los melanocitos. después de la exposición a la RUV. Esta ventaja de supervivencia permite la acumulación de daño en el ADN mediado por UVR. A lo largo de la vida de un individuo que es susceptible al melanoma, la exposición significativa a la RUV puede resultar tanto en la alta carga mutacional como en la proliferación celular descontrolada que caracteriza a la enfermedad. Por el contrario, estos efectos se atenúan después de la expresión del polimorfismo T960T, con una mayor sensibilidad a la muerte celular mediada por UV, protegiendo así contra los efectos cancerígenos de la UVR.
«Nuestros resultados demuestran un papel sin precedentes para una molécula marcador en distintas etapas de la progresión del tumor. Estos resultados identifican a NCOA3 como un marcador de susceptibilidad candidato para el melanoma, como un marcador de diagnóstico potencial, como un marcador de pronóstico de supervivencia del melanoma y como un objetivo para la terapia. Proponemos un papel crítico para NCOA3 en UVR- mediada por la melanomagénesis, y como un objetivo terapéutico racional para el melanoma», dice el Dr. Kashani-Sabet.
El cáncer de piel es el tipo de cáncer más común en todo el mundo. El melanoma representa aproximadamente el 1% de los cánceres de piel, pero causa la gran mayoría de las muertes por cáncer de piel. Este año, aproximadamente 106 000 estadounidenses serán diagnosticados con melanoma.
«Estamos comprometidos con el avance de esta investigación para ayudar a guiar e informar la atención para el tratamiento de los pacientes de Sutter con melanoma y otros pacientes en todo el mundo», dice el Dr. Kashani-Sabet.
Explorar más
Investigadores identifican agente terapéutico prometedor contra el melanoma Más información: David de Semir et al. El coactivador del receptor nuclear NCOA3 regula el daño del ADN inducido por la radiación ultravioleta y la susceptibilidad al melanoma. Cancer Research (2021) DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3450 Información de la revista: Cancer Research
Proporcionado por Sutter Health Cita: Estudio de NCOA3 produce nuevos hallazgos sobre la progresión del melanoma (25 de marzo de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-ncoa3-yields-melanoma.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.