Estudio detalla los cambios a nivel cromosómico que permiten que los melanomas desarrollen resistencia a los medicamentos
Las líneas celulares de melanoma pueden albergar la amplificación del gen BRAF (señal roja) en dos modos notablemente diferentes, como ADN extracromosómico (ADNec) (izquierda) y como una región de tinción intracromosómica homogénea (HSR) (derecha) después de volverse resistente a los inhibidores de MAPK. Crédito: Kai Song/UCLA
Las terapias de precisión dirigidas al melanoma y otros tipos de cáncer han mejorado la supervivencia de los pacientes, pero los tumores a menudo dejan de responder a los medicamentos, y estudios recientes apuntan a cambios en el ADN, tanto dentro como fuera de los cromosomas, como un factor impulsor en la génesis del tumor, así como en la en la resistencia al tratamiento.
Para investigar las mutaciones en una vía genética clave que promueve el cáncer, los investigadores del Centro Oncológico Integral Jonsson de la UCLA lideraron el desarrollo de un modelo de melanoma de resistencia a los medicamentos, lo que les permitió estudiar estructuras y dinámicas que dan como resultado cambios intracromosómicos y extracromosómicos que respaldan la resistencia en el cáncer. células. El modelo también les permitió manipular experimentalmente los regímenes de dosis de fármacos y observar las respuestas relacionadas con la resistencia, lo que posiblemente conduzca a enfoques terapéuticos que extenderán la eficacia.
«Los genomas tumorales, especialmente los de los cánceres agresivos, tienen la capacidad de cambiar de forma rápida e impredecible. Con los numerosos avances en secuenciación genómica, mapeo y tecnologías de análisis de datos, estamos comenzando a comprender las condiciones, estructuras e interacciones a nivel cromosómico que influyen en la oncogénesis y la resistencia a los medicamentos. En este estudio, describimos los mecanismos involucrados en la amplificación focal de BRAF y otros genes en la vía de señalización de MAPK, que es un impulsor de muchos tipos de cáncer», dijo Thomas Graeber, Ph.D., investigador del Centro Oncológico Integral Jonsson de la UCLA y director del Centro de Metabolómica de la UCLA, autor principal de un artículo publicado en línea el 20 de diciembre en Cancer Discovery.
Las mutaciones BRAF, relativamente comunes en el cáncer de tiroides y el melanoma, se han en el uso de fármacos como vemurafenib y dabrafenib y otros inhibidores de la vía MAPK. Sin embargo, la resistencia a menudo ocurre a través de la reactivación de esta vía, la activación de una vía diferente o ambas. Un mecanismo de reactivación de la vía MAPK que se observa a menudo en el melanoma es la adquisición de amplificaciones BRAF.
Un segmento de ADN cromosómico que experimenta una amplificación, conocido como amplicón, puede conducir a la sobreexpresión de genes promotores del cáncer y aquellos que interferir con las terapias dirigidas. Sin embargo, a diferencia del ADN en las células humanas normales, este ADN puede estar separado de los cromosomas y, por lo tanto, flotar más libremente en el núcleo. Este tipo de amplicón se conoce como ADN extracromosómico (ADNec), originalmente denominado doble minuto (DM) debido a cómo aparecen bajo el microscopio.
Con el tiempo, estos amplicones pueden reintegrarse en un cromosoma diferente, y estos los sitios de integración se conocen como regiones de tinción homogénea (HSR) porque contienen tramos largos de copias de amplicón alineadas en una fila. Ambas formas de amplificaciones focales son contribuyentes conocidos al desarrollo del cáncer y la resistencia a los medicamentos, y el cambio entre el modo DM y HSR es un ejemplo de cómo las células cancerosas pueden evolucionar o exhibir «plasticidad». Aunque se observaron por primera vez hace más de 60 años, solo en los últimos años los avances tecnológicos han comenzado a revelar completamente su estructura, organización y papel en la evolución del tumor.
«Este estudio fue diseñado para proporcionar detalles sobre la estructura, la dinámica y las vulnerabilidades de las amplificaciones focales relacionadas con MAPK en relación con la resistencia a los medicamentos en el melanoma», dijo Kai Song, estudiante de posgrado en Graeber Lab y primer autor del artículo. «Un conocimiento completo de estas estructuras e interacciones es fundamental para nuestra comprensión de la evolución y plasticidad del tumor y para el desarrollo de enfoques terapéuticos que superen la resistencia».
Los investigadores trataron una línea celular de melanoma humano con inhibidores de quinasa que apuntar a la vía de señalización de MAPK para desarrollar un modelo de resistencia a los medicamentos. Inicialmente, se observó una amplificación alta del gen BRAF en la forma de ADN extracromosómico, pero en el transcurso de meses en cultivo a una dosis estable del fármaco, el mecanismo cambió a la forma HSR intracromosómica. Según los autores, la observación de un cambio de modo en el melanoma se suma a varios informes relacionados en la literatura de eventos similares en oncogenes amplificados focalmente de diferentes tipos de cáncer, incluidos la leucemia y el neuroblastoma.
El estudio encontró que cada forma de ADN ofreció diferentes ventajas de «aptitud» a las células tumorales, como en respuesta a condiciones terapéuticas cambiantes. Por ejemplo, cuando las células se exponen a un tratamiento de dosis de fármaco constante y constante, las HSR intracromosómicas parecen ser «más aptas» que sus contrapartes extracromosómicas para promover el crecimiento del cáncer, lo que respalda una evolución impulsada por la aptitud física de DM a HSR en estas condiciones. Sin embargo, un desafío de dosis de fármaco no constante u oscilante crea una ventaja para no tener el número de copias del amplicón vinculado a los cromosomas y, por lo tanto, se retienen las células que albergan DM.
Aunque tradicionalmente se piensa que las células que albergan DM para ser más plásticas que las células HSR, la investigación encontró que las células HSR también poseen plasticidad en el número de copias de amplicón. La longitud de HSR puede acortarse cuando se reduce la dosis del fármaco, lo que permite que las células cancerosas escapen de la «adicción a las drogas» que surge cuando adquieren resistencia a las drogas. El mecanismo por el cual ocurre el acortamiento de HSR, la eliminación de amplicones sin más cambios en HSR, se reveló a través de un análisis estructural de ADN realizado en colaboración con un equipo del Departamento de Ciencias de la Computación de la Universidad de California en San Diego, bajo la dirección de Vineet Bafna. , Ph.D.
Los hallazgos fueron respaldados por informes en la literatura y estudios clínicos de un equipo dirigido por el colaborador Dr. Roger Lo, miembro del Centro Oncológico Integral Jonsson de la UCLA. Encuentran evidencia de la plasticidad de las amplificaciones focales de los genes MAPK en tumores de pacientes y en tumores modelo de xenoinjerto derivados de pacientes que se han vuelto resistentes a los tratamientos con inhibidores de MAPK.
Entre otros resultados significativos, el equipo de investigación documentó que aunque las células de melanoma pueden volverse resistentes a los fármacos inhibidores de la vía de señalización, el tratamiento con los fármacos parece hacerlas vulnerables a una forma diferente de tratamiento. Con la inhibición de MAPK, las células de melanoma cambian su principal programa de generación de energía de la glucólisis, o metabolismo de la glucosa, a las vías mitocondriales en las que se produce la respiración y la producción de energía dentro de las células. Esto conduce a una producción elevada de estrés oxidativo reactivo en las células tratadas. Esta cascada se ha observado en estudios anteriores, y el equipo de investigación dirigido por la UCLA amplió los hallazgos en el contexto de la amplificación focal para identificar la participación de la oxidación de las moléculas de grasa en la célula. Este conocimiento reveló que las células con estrés oxidativo son vulnerables a una nueva clase de fármacos, los llamados fármacos proferroptóticos, que desencadenan la muerte celular programada mediada por lípidos oxidados.
«Un valor importante de este sistema modelo es que nos permite buscar nuevas vulnerabilidades de las células cancerosas que utilizan estos métodos de resistencia basados en la amplificación focal. Nuestro objetivo final es atacar terapéuticamente estas vulnerabilidades», dijo Graeber.
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La nueva terapia de combinación podría ayudar a combatir los cánceres difíciles de tratar con mutaciones comunes Más información: Kai Song et al, Plasticidad de las amplificaciones extracromosómicas e intracromosómicas de BRAF para superar la terapia dirigida desafíos de dosificación, Cancer Discovery (2021). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-0936 Información de la revista: Cancer Discovery
Proporcionado por la Universidad de California, Los Ángeles Cita: El estudio detalla los cromosomas cambios de nivel que permiten que los melanomas desarrollen resistencia a los medicamentos (20 de diciembre de 2021) consultado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-chromosome-level-melanomas-drug-resistance.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.