Estudio identifica un posible «regulador maestro» del deterioro cognitivo relacionado con la edad

Un hipocampo de rataWIKIMEDIA, BLACKNICKDurante más de tres décadas, Philip Landfield ha estado investigando una pregunta central, a saber, «por qué la electrofisiología de las conexiones del hipocampo está deteriorada en animales de edad avanzada” como dice el neurocientífico de la Universidad de Kentucky. Está lejos de ser un problema esotérico, dado que los impulsos eléctricos enviados a través de las conexiones neuronales fortalecen las sinapsis con el tiempo, formando la base física del aprendizaje y la memoria, lo que significa que las transmisiones eléctricas menos eficientes están relacionadas con el deterioro cognitivo.

Con un estudio publicado hoy (18 de diciembre) en el Journal of Neuroscience, Landfield dice que cree que su equipo ahora está cerca de finalmente llegar al fondo del fenómeno que llamó su atención a fines de la década de 1970. La respuesta, según el nuevo estudio, involucra una familia de genes conocida como FKBP y su regulación de la liberación de calcio dentro de las neuronas. Lo que encontraron fue que el aumento de la expresión de uno de los genes…

Fueron . . . fascinado por el hecho de que simplemente restaurar esta molécula puede revertir tantos aspectos del envejecimiento cerebral, dice Landfield.

Entre las implicaciones del estudio, señala Gregory Rose, un neurocientífico de la Universidad del Sur de Illinois que se desempeñó como uno de los artículos revisores pares, es que arroja dudas sobre una idea ahora popular de que la neuroinflamación es clave para los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Los investigadores normalizaron gran parte de un patrón de expresión génica, pero lo que es igualmente importante, lo que no se normalizó fue ninguno de los genes que se regulan al alza con el envejecimiento y que tienen que ver con la neuroinflamación, dice Rose a The Scientist, sugiriendo que si las personas buscan un alivio sintomático [para el Alzheimer], la reducción de la neuroinflamación no va a resolver el problema.

En un trabajo anterior, el grupo de Landfields y otros habían relacionado los cambios relacionados con el deterioro cognitivo en el hipocampo de ratas de edad avanzada a la liberación excesiva de calcio dentro de las células. Los investigadores también identificaron genes que codifican proteínas FKBP relacionados con este desequilibrio de calcio; cuando Landfield y sus colegas redujeron uno de los niveles de expresión de genes en ratas jóvenes, la regulación del calcio se interrumpió en el cerebro de las ratas para parecerse a la de los animales mayores, y cuando aumentaron la expresión de genes en ratas mayores, su cognición mejoró.

Si una disminución en FKBP es responsable de la desregulación del calcio y el deterioro cognitivo. . . la pregunta entonces es, ¿por qué baja el FKBP? Philip Landfield, Universidad de Kentucky

En el nuevo estudio, dos miembros del laboratorio de Landfields, John Gant y Eric Blalock, se dispusieron a probar por qué fue eso: ¿qué estaban haciendo exactamente las proteínas FKBP?

Los investigadores inyectaron virus diseñados para inducir la sobreexpresión de uno de los genes, FKBP1b, en los cerebros de niños de 13 meses. ratas de 19 meses y de 19 meses de edad, y luego probó la capacidad de los animales para aprender la ubicación de una plataforma submarina en un laberinto de agua. Luego sacrificaron a las ratas y analizaron la expresión génica en sus hipocampos.

Los resultados fueron sorprendentes: no solo las ratas tratadas se desempeñaron mejor que los controles de la misma edad en el laberinto de agua, sino que los niveles de expresión del hipocampo de más de 800 otros genes habían cambiado junto con la sobreexpresión de FKBP1b. Casi todos los niveles de expresión alterados habían cambiado para parecerse más a los de las ratas de control jóvenes y se habían vuelto menos similares a las más viejas.

[Nosotros] descubrimos que la FKBP controla no solo la fisiología celular y la cognición, sino pero tiene un gran efecto en una red de genes estructuralmente importantes que afectan el citoesqueleto y la matriz extracelular, dice Landfield. Realmente pensamos que este compuesto FKBP podría ser bastante importante, tal vez un regulador maestro de las funciones del calcio y, por supuesto, el calcio es absolutamente crítico para todo tipo de funciones en la célula.

El hecho de que la sobreexpresión de un gen tuviera efectos tan amplios es bastante sorprendente, dice a The Scientist Dheeraj Roy, un neurocientífico del Instituto Broad del MIT y Harvard que no participó en el estudio. Algunas otras personas habrían predicho que tal vez necesitan varias proteínas diferentes para sobreexpresarse para disminuir la liberación de calcio a un nivel más joven en ratas.

John Disterhoft, neurocientífico de la Universidad Northwestern, llama al nuevo trabajo un gran artículo y dice que plantea nuevas preguntas. Cuando observaron la expresión del ARNm, eso podría haber reflejado las consecuencias del aprendizaje, así como las consecuencias de la sobreexpresión del . . . proteína en sí. No lo hace menos interesante, pero creo que es algo que se debe analizar más en el futuro, señala. Además, se pregunta si la sobreexpresión de los genes FKBP tendría un efecto aún más dramático en ratas mayores seleccionadas por deterioro cognitivo, y si partes particulares del hipocampo juegan un papel más importante en los efectos observados y, por lo tanto, serían importantes para orientar los esfuerzos de traducción.

Esta es una gran pregunta. . . ¿Han encontrado una bala de plata, representa esto un nuevo camino para el tratamiento? Es muy poco probable que esta molécula, incluso si pudiera descubrir cómo administrarla selectivamente al cerebro e incluso, posiblemente, más selectivamente solo a una región particular del cerebro, eso resolverá todos los problemas que vemos en la clínica, dice Rose. . Pero el estudio nos lleva en algunas direcciones nuevas e interesantes, señala, al reforzar la importancia del papel del calcio en el hipocampo y al demostrar que la disminución funcional del cerebro relacionada con la edad puede revertirse.

Landfield dice que cree que está cerca de descifrar el rompecabezas que dominó su carrera, y ahora está concentrado en el siguiente paso. Si una disminución de FKBP es responsable de la desregulación del calcio y el deterioro cognitivo. . . la pregunta entonces es, ¿por qué baja el FKBP? él dice. Es muy posible que alguna condición metabólica o cambio en otras células sea responsable de la disminución de FKBP. Por lo que ahora estamos embarcados en algunos estudios para analizar eso.

JC Gant et al., FK506-Binding Protein 12.6/1b, un regulador negativo de [Ca2+], rescata la memoria y restaura la regulación genómica en el hipocampo de ratas envejecidas, J Neurosci, doi:10.1523/JNEUROSCI.2234-17.2017.

¿Interesado en leer más?

The Scientist ARCHIVES

Hazte miembro de

Recibe acceso completo a más de 35 años de archivos, así como a TS Digest, ediciones digitales de The Scientist, artículos destacados y mucho más. Únase gratis today¿Ya eres miembro?Iniciar sesión aquí