Estudio: Mutación de células falciformes impulsada por la presión, no por azar
ARRIBA: ISTOCK.COM, SILVERV
Una nueva investigación desafía la suposición general de que las mutaciones genéticas ocurren al azar y luego se mantienen o desechados por selección natural. En el estudio, publicado el 14 de enero en Genome Research, los científicos encontraron que la tasa de una mutación específica con implicaciones importantes para la salud no es aleatoria, sino que ocurre con mayor o menor frecuencia en diferentes poblaciones que han experimentado presiones ambientales específicas durante el curso de generaciones.
El biólogo evolutivo de la Universidad de Haifa, Adi Livnat, y su equipo analizaron de decenas a cientos de millones de espermatozoides de cada uno de siete donantes de Ghana y cuatro de Europa, comparando la frecuencia con la que ocurrían mutaciones en regiones de dos genes de subunidades de hemoglobina en cada grupo. Descubrieron que la mutación de la hemoglobina S (HbS) del gen de la subunidad beta de la hemoglobina (HBB), que se sabe que protege contra la malaria pero causa la enfermedad de células falciformes cuando hay dos copias presentes, ocurrió con más frecuencia en muestras de la cohorte africana que de la europea, mientras que las mutaciones en el gen similar y cercano de la subunidad delta, que no protege contra la malaria, no lo hicieron.
Debido a que el estudio se centró en muestras de esperma, que son equivalentes a una sola generación, la selección natural y la deriva genética no influyeron en la prevalencia de las mutaciones, dice Livnat a The Scientist. Y dada la importancia médica de la mutación que muestra una mayor incidencia en la cohorte africana, Livnat dice que los resultados plantean un desafío fundamental a la noción de mutación aleatoria».
Universidad de California, Davis, investigador de genómica J. Gray Monroe se encuentra entre varios investigadores con los que habló The Scientist que se muestran escépticos de que los resultados respalden una afirmación tan sustancial, ya que estudios anteriores han encontrado tasas de mutación variables en grandes regiones del genoma, que Monroe y otros sostienen que no están en en conflicto con un proceso mutacional fundamentalmente aleatorio. Aún así, dice que los resultados de los artículos son bastante interesantes, porque muestran que las diferencias en las tasas de mutación pueden estar ocurriendo hasta una resolución muy fina, que pueden diferir entre poblaciones, y eso podría ayudar a explicar la evolución. procesos como la adaptación a la enfermedad.
Acercamiento
La sabiduría convencional sugiere que las mutaciones ocurren en todo el genoma a un ritmo más o menos aleatorio debido a factores tales como errores en el proceso de replicación o daño al material genético por exposición a radiación, químicos o patógenos. Sin embargo, Livnat dice que ha pasado años investigando la naturaleza fundamental de la mutación y afirma que no siempre es así. En cambio, le dice a The Scientist por correo electrónico, algunas mutaciones pueden demostrar una respuesta mutacional direccional a largo plazo, donde el genoma es capaz de responder a información externa y cambiar regiones específicas de manera específica.
Nuestros resultados plantean un desafío fundamental a la noción de mutación aleatoria.
Adi Livnat, Universidad de Haifa
Para buscar evidencia de esta idea, Livnat y su equipo se propuso calcular la tasa de mutación de novo para una región de seis pares de bases de HBB que incluye el sitio de mutación de HbS y la región idéntica en el delta de hemoglobina cercano (HBD ) genera solo 7.000 pares de bases de distancia según el artículo. Eso requirió apartarse de la metodología de otros estudios de tasas de mutación y usar técnicas que permitieron al equipo apuntar y detectar mutaciones de novo en regiones del genoma sin precedentes hasta la escala de posiciones base específicas.
El problema Lo que enfrentan los estudios de mutaciones de novo es que las personas generalmente solo tienen varias docenas de mutaciones de novo dispersas a lo largo de los 6.400 millones de bases que componen su genoma, explica Livnat. Entonces, para obtener suficientes observaciones de cualquier mutación particular de interés, tendría que secuenciar una fracción sustancial de la población humana mundial, lo cual, agrega, es totalmente poco práctico.
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Para sortear ese problema, el equipo secuenció muestras de esperma de individuos, porque una muestra de esperma de 100 millones Las células le darían una representación de la mitad de los genomas de 100 millones de individuos potenciales en un solo tubo de ensayo, dice Livnat. Primero, extrajeron el ADN de las muestras y le pusieron un código de barras para la mutación relevante, luego realizaron una amplificación tanto lineal como por PCR. Después de controlar los falsos positivos del proceso de amplificación, los investigadores encontraron que las mutaciones de novo en HBB ocurrieron a una tasa significativamente mayor entre las muestras ghanesas que entre las muestras europeas, mientras que la tasa de mutaciones en HBD fue similar entre los dos grupos. Livnat dice que el hallazgo sugiere fuertemente que las tasas de mutación de novo pueden estar influenciadas en la escala de genes individuales y por factores ambientales, en este caso, el riesgo de contraer malaria.
Si el método es sólido (tiempo lo dirá), es una adición muy útil al arsenal para atacar el problema de la variación de la tasa de mutación a microescala.
Laurence Hurst, Universidad de Bath
No creo que sea una coincidencia que el La mutación HbS, que brinda protección contra la malaria, se origina de novo con más frecuencia en los africanos subsaharianos que en los europeos, dice Livnat. Tampoco creo que sea una coincidencia que se origine con mayor frecuencia en el gen en el que proporciona esta protección en comparación con el gen de la globina delta cercano casi idéntico, en el que podría ocurrir precisamente la misma mutación pero no proporcionaría protección.
Desafiando el status quo
El estudio se suma a años de investigación que demuestran que las tasas de mutación no son aleatorias en todo el genoma, pero Livnat dice que este es el primer artículo que muestra que la La tasa de mutación de un gen puede responder de manera adaptativa a una presión ambiental, independientemente de cualquier fluctuación en la prevalencia de mutaciones que se produzca a través de la deriva genética o la selección natural.
Muchos investigadores sostienen que los estudios previos sobre el tema no son incompatibles con la mutación natural. siendo la selección el motor último de los cambios genómicos a largo plazo. Por ejemplo, un estudio anterior en Nature que ilustra que los genes esenciales para la supervivencia y la reproducción en Arabidopsis thaliana tienen tasas de mutación más bajas provocó una disputa sobre la semántica de la aleatoriedad: sí, algunos argumentaron , el estudio indicó que las tasas de mutación diferían en todo el genoma, pero sostuvieron que el mecanismo para proteger esos genes probablemente surgió al azar y fueron seleccionados por una idea conocida como teoría del modificador. Como dijo Monroe, autora principal del estudio anterior, a The Scientist en ese momento: La evolución creó mecanismos que cambiaron la forma en que funciona la evolución. Sin embargo, Livnat dice que los hallazgos del nuevo estudio no pueden explicarse mediante la teoría del modificador porque la mutación específica en cuestión es demasiado pequeña para que cualquier mutación modificadora que la promueva se mantenga en el genoma a lo largo del tiempo.
Nuevo herramientas, resultados inciertos
Otros investigadores en el campo le dijeron a The Scientist que no están del todo convencidos por las conclusiones generales del estudio sobre la naturaleza de la evolución, aunque quedaron impresionados por la representa un avance tecnológico.
Si el método es robusto (el tiempo lo dirá), es una adición muy útil al arsenal para atacar el problema de la variación de la tasa de mutación a microescala, dice el genetista evolutivo de la Universidad de Bath, Laurence Hurst. por correo electrónico Como dicen los autores, esto es problemático debido a la secuenciación estándar de la descendencia de los padres en cualquier trío dado de mamá, papá e hijo, generalmente solo recuperamos 10 de mutación en el niño, por lo que necesitamos muchos de esos tríos incluso para controlar los patrones a gran escala. La capacidad de determinar de manera selectiva y precisa las tasas de mutación en una zona tan pequeña si es robusta es realmente valiosa.
Monroe comparte un sentimiento similar y le dice a The Scientist que el método que utilizan es definitivamente emocionante. ya que permite la secuenciación ultra profunda de regiones pequeñas para ver con precisión con qué frecuencia surgen mutaciones específicas.
Sin embargo, Monroe también señala que la cantidad de espermatozoides que contienen mutaciones de HbS puede diferir de la cantidad de veces que la mutación realmente surgió, explicando que un solo evento de mutación podría conducir a múltiples espermatozoides que portan la mutación si ocurriera antes del proceso de replicación celular. Livnat no está de acuerdo con esta crítica y le explica a The Scientist que su equipo realizó pruebas estadísticas que explicaron el fenómeno que describe Monroe, al que llama dependencia clonal, y que [l]a tasa de mutación de HbS en general también permanece significativamente más alto de lo esperado incluso suponiendo la cantidad máxima de dependencia clonal posible.
Monroe dice que es difícil tomar las conclusiones de los documentos al pie de la letra hasta que los investigadores encuentren una explicación clara del mecanismo que impulsa la diferencia en la mutación tarifas Sin un mecanismo plausible, es difícil convencerse de que no es solo una coincidencia que este gen mute más en los africanos, incluso si fuera ventajoso, dice Monroe.
Hurst tiene una curiosidad similar sobre el mecanismo subyacente que impulsa la tasa de mutación aparentemente adaptativa, aunque dice que la observación básica es intrigante. También sugiere que existe una gran posibilidad de que una determinación sesgue la observación de una tasa de mutación elevada porque los autores la estaban buscando. Una vez más, responde Livnat, argumentando que los hallazgos no pueden explicarse por ningún tipo de sesgo de determinación porque el equipo descubrió que la tasa de mutación de HbS era más baja en las muestras de Europa, donde la mutación no tiene importancia adaptativa.
En cuanto a las preguntas sobre el mecanismo subyacente, Livnat dice que pueden responderse mediante investigaciones posteriores. Agrega que no le sorprende enfrentar el rechazo o la crítica, ya que [l]a idea de que las mutaciones son accidentales ha prevalecido durante más de 100 años, y no se admitirá fácilmente que no explica los hechos.