Estudio revela cómo la infección e inflamación a largo plazo afectan la respuesta inmunitaria a medida que envejecemos

Crédito: Texas Children’s Hospital

Los seres humanos nacen con decenas de miles de células madre hematopoyéticas (HSC, por sus siglas en inglés) que colectivamente aseguran la producción de sangre y células inmunitarias durante toda la vida que nos protegen de las infecciones. Las HSC pueden duplicarse para producir más progenie de células madre o diferenciarse para producir distintos linajes de células inmunitarias, una decisión extremadamente crítica que garantiza que el cuerpo logre el delicado equilibrio entre tener suficientes células inmunitarias para combatir a los invasores y al mismo tiempo retener suficientes HSC para mantener la producción de sangre en el futuro. . A medida que envejecemos, las HSC acumulan mutaciones que conducen a la aparición de subpoblaciones genéticamente distintas. Se sabe que este fenómeno común conocido como hematopoyesis clonal (CH) comienza a principios de los años cincuenta y se asocia con frecuencia con mutaciones de pérdida de función en el gen DNMT3A. CH se asocia con un riesgo significativamente mayor de cánceres de sangre, enfermedades cardiovasculares, accidentes cerebrovasculares y mortalidad por todas las causas.

Un estudio dirigido por la Dra. Katherine King, profesora asociada de Baylor College of Medicine y Texas Children’s Hospital, muestra por primera vez que la infección a largo plazo y la inflamación crónica impulsan la CH mediada por la pérdida de la función Dnmt3a. Además, el estudio ofrece información clave sobre el mecanismo por el cual la inflamación crónica conduce a CH y demuestra el papel fundamental de DNMT3a en la regulación de las respuestas normales de HSC a las infecciones. El estudio se publicó en la revista Cell Stem Cell.

«Anteriormente, demostramos que la infección crónica afecta significativamente la capacidad de las HSC de tipo salvaje para permanecer en un estado de células madre inactivas. Prolongado (que dura varios meses) la exposición a una infección bacteriana sistémica promovió una amplia diferenciación de las HSC. Si bien esto produjo suficientes células inmunitarias para combatir la infección, también redujo la cantidad de HSC de la médula ósea en un 90 %», dijo King. «Por el contrario, las HSC en ratones que carecen del gen Dnmt3a no se diferenciaron mucho. De hecho, se autorrenovaron para producir más HSC. Realizamos el estudio actual para probar nuestra predicción de que la diferenciación defectuosa y el aumento de la duplicación de las HSC Dnmt3a les permite superar y superan a las HSC normales cuando luchan contra infecciones crónicas o enfrentan condiciones inflamatorias a largo plazo».

Para probar su hipótesis, los investigadores usaron una combinación de experimentos de modelado matemático y experimental para probar cómo las HSC de ratones mutantes Dnmt3a responden a largas -Infección a término e inflamación crónica. Para la validación experimental, generaron ratones mosaico que se generaron trasplantando una mezcla de médula ósea completa de ratones mutantes Dnmt3a y ratones normales a ratones irradiados, lo que les permitió rastrear cómo cada subpoblación de HSC se contrae o crece entre sí con el tiempo. cuando se infectaron durante varios meses con la bacteria Mycobacterium avium.

Usando este modelo que imita la infección crónica en humanos, encontraron que la infección a largo plazo causaba una expansión específica de las HSC con pérdida de función Dnmt3a junto con una reducción concomitante en su capacidad de diferenciarse en células inmunitarias, lo que es contrario al comportamiento exhibido por las HSC normales ante la infección crónica. Además, en comparación con las HSC normales, las HSC Dnmt3a eran más resistentes al agotamiento y menos sensibles a la apoptosis inducida por el estrés («muerte celular») tras una infección crónica. Colectivamente, esto indica cómo una población menor de HSC Dnmt3a podría eventualmente superar a una población mayor de HSC normales en presencia de una infección crónica.

Varias infecciones virales o bacterianas y condiciones de estrés inflamatorio crónico que incluyen tuberculosis, hepatitis , las infecciones herpéticas y la enfermedad inflamatoria intestinal desencadenan la liberación de interferón gamma (IFN) por parte del sistema inmunitario, que a su vez inicia una cascada de respuestas inmunitarias protectoras. El equipo descubrió que, en comparación con las HSC de tipo salvaje, las HSC con pérdida de función Dnmt3a exhibieron un conjunto completamente opuesto de respuestas celulares y cambios globales en los patrones de expresión génica en respuesta al IFN, que tendía a preservar o incluso aumentar la cantidad de células madre en a expensas de montar una respuesta eficaz contra los invasores inminentes o el estrés.

«Estamos entusiasmados con los hallazgos de este estudio que abre varias áreas de futuras investigaciones. Hemos demostrado por primera vez cómo la inflamación crónica debida a infecciones a largo plazo o condiciones autoinmunes como la artritis reumatoide, la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn amortiguan la respuesta inmune del cuerpo a medida que envejecemos.Además, arroja luz sobre el papel críticamente importante de DNMT3a en la modulación de las respuestas inmunes durante la infección crónica o el estrés y también explica cómo el envejecimiento y la inflamación se relacionan con los cánceres de la sangre», concluyó King.

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Trasplantes de HSC en embriones: Abriendo la puerta a la investigación de la hematopoyesis Más información: Daniel Hormaechea-Agulla et al, Chronic injection drives Dnmt3a-loss-of-function clonal hematopoyesis via Señalización de IFN, Cell Stem Cell (2021). DOI: 10.1016/j.stem.2021.03.002 Información de la revista: Cell Stem Cell

Proporcionado por Texas Children’s Hospital Cita: El estudio revela cómo la infección a largo plazo y la inflamación deteriora la respuesta inmune a medida que envejecemos (25 de marzo de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-reveals-long-term-infection-inflammation-impairs.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.