Exámenes de moscas de la fruta genéticamente personalizados para detectar medicamentos contra el cáncer

ARRIBA: ISTOCK, ANDREI STANESCU

Un paciente con cáncer de colon terminal ha recibido una receta de quimioterapia personalizada luego de exámenes de detección de medicamentos en Drosophila diseñado para imitar la complejidad de la enfermedad del hombre, según un artículo publicado en Science Advances hoy (22 de mayo). La combinación de fármacos redujo significativamente los tumores del paciente, que se mantuvieron pequeños durante varios meses, allanando el camino para futuras investigaciones sobre estos modelos de mosca genéticamente personalizados.

“Es un estudio emocionante. Nada como esto se ha hecho antes” dice el experto en cáncer y Drosophila Tin Tin Su de la Universidad de Colorado, quien no participó en el trabajo. «Si el enfoque funcionará, qué tan aplicable es, eso por supuesto está por verse; es un paciente». Pero tienes que empezar en alguna parte y este es un comienzo emocionante».

A pesar de los inmensos esfuerzos para desarrollar nuevos y mejores medicamentos de quimioterapia, «uno de los desafíos clave ha sido que las terapias que funcionan… .

En el cáncer colorrectal, por ejemplo, aproximadamente el 40 por ciento de los pacientes tienen una expresión aumentada de un oncogén llamado RAS. Sin embargo, los medicamentos diseñados específicamente para inhibir RAS, que han funcionado bien en experimentos preclínicos, a menudo no tienen éxito en los pacientes, dice Cagan.

Para tales pacientes con RAS positivo, si su cáncer resiste la terapia, reaparece después de la terapia o ya es metastásico, en realidad no existe un tratamiento establecido, dice el investigador de cáncer colorrectal Owen Sansom de Cancer Research UK que no participó en el proyecto. Es una necesidad tan insatisfecha.

Hay una serie de razones por las que algunos medicamentos inicialmente prometedores finalmente no tienen éxito, dice Cagan. Los modelos [animales] generalmente capturan una o dos mutaciones, explica, mientras que el tumor de un paciente puede tener decenas o cientos de mutaciones que pueden alterar la respuesta a un fármaco. Se puede capturar la complejidad genética completa de un tumor mediante la extracción y el cultivo de células durante la cirugía del paciente; sin embargo, dicho modelado in vitro no recapitula las influencias fisiológicas del cuerpo, como la oxigenación, el suministro de sangre y los efectos de los tejidos sanos circundantes.

Para lograr complejidad tanto genética como fisiológica, las células de los pacientes se pueden cultivar dentro de un ratón. Pero estos animales xenoinjertados tardan varios meses en generarse y son caros de mantener.

Mira mi poderoso ratón

El equipo de Cagan recurrió a un modelo animal más barato y rápido que, a través de modificaciones genéticas de células del intestino posterior, modelan varios aspectos del cáncer colorrectal humano, incluida la hiperproliferación, la formación de capas dentro del tumor y la migración similar a la metástasis a sitios distantes. El equipo aumentó la complejidad genética de los modelos para recapitular, al menos en parte, el panorama mutacional del tumor de un paciente.

Secuenciación del exoma completo del ADN extraído del tumor primario de un hombre de 53 años con cáncer colorrectal en estadio 4 reveló la presencia de más de 100 mutaciones asociadas al cáncer. Al examinarlos en busca de las mutaciones conductoras más probables, aquellas que alteran la función de las proteínas, afectan genes cancerosos conocidos o participan en vías vinculadas al cáncer, el equipo redujo la lista a seis. También identificaron una serie de mutaciones que el paciente había heredado, eligiendo las tres que más probablemente contribuyeron a la enfermedad.

Es un poco difícil saber hasta qué punto el tratamiento farmacológico realmente ayudó. el paciente, porque en realidad no hay control, es solo un paciente y no sabemos cómo le habría ido con un solo medicamento, por ejemplo.

Norbert Perrimon, Harvard Medical Schoo

Estas nueve anomalías genéticas luego se recrearon en las células epiteliales del intestino posterior de embriones de mosca de la fruta. Luego, las moscas modificadas se usaron para examinar un panel de 121 medicamentos aprobados por la FDA indicados para el cáncer o un objetivo asociado con el cáncer, o no estaban indicados para el cáncer pero tenían un efecto antitumoral informado. Los medicamentos se mezclaron con la comida de los insectos y los científicos rastrearon su supervivencia.

Sin medicamentos, menos del 20 por ciento de los embriones llegaron a la pupa o la edad adulta y, cuando cada uno de los 121 medicamentos se probó individualmente , las tasas de supervivencia no aumentaron. Sin embargo, exámenes adicionales que involucraron combinaciones de medicamentos revelaron que dos medicamentos particulares administrados juntos, trametinib (un inhibidor de KRAS) y un medicamento bisfosfonato (para tratar la osteoporosis), aumentaron la supervivencia de las moscas entre un 30 y un 60 por ciento.

Cuando esta combinación Después de administrarle al paciente una cantidad de medicamentos, sus tumores se redujeron en un 45 por ciento. Los tumores permanecieron pequeños durante los siguientes 11 meses, aunque después de los primeros tres meses, habían aumentado ligeramente de tamaño y habían surgido dos nuevos tumores. Después de este tiempo, el paciente cambió a un fármaco de quimioterapia diferente y los investigadores dejaron de seguir al paciente.

Si bien los resultados en el paciente parecen alentadores, es un poco difícil saber hasta qué punto el tratamiento farmacológico realmente ha ayudado al paciente, porque en realidad no hay control, es solo un paciente y no sabemos cómo le habría ido con un solo medicamento, por ejemplo, dice el genetista del desarrollo Norbert Perrimon de la Escuela de Medicina de Harvard, quien no participó en el estudio.

Sin embargo, creo que la fuerza del artículo está en el enfoque general, dice Perrimon, refiriéndose a los beneficios de usar un modelo in vivo genéticamente complejo para las pruebas de drogas.

Es realmente un gran estudio de prueba de concepto, agrega Sansom. Va a ser muy interesante seguir adelante para verlo. . . si esta va a ser una forma nueva y emocionante de descubrir nuevas combinaciones de fármacos.

E. Bangi et al., Una plataforma personalizada identifica trametinib más zoledronato para un paciente con cáncer colorrectal metastásico con mutación KRAS, Sci Adv, 5:eaav6528, 2019.

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