Examinando las interacciones gen-ambiente que impulsan el autismo
Neurona espinosa mediana ubicada en el núcleo accumbens, una de las redes neuronales del sistema de recompensa. Crédito: Camilla Bellone – UNIGE
Todas las personas con trastornos del espectro autista tienen dificultades conductuales características. Sin embargo, la importante heterogeneidad de sus síntomas sigue siendo una de las principales preguntas para científicos y médicos. Mientras se sospechaba un vínculo entre el proceso inflamatorio y el autismo, un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE), Suiza, en el marco del Centro Nacional de Competencia en Investigación Synapsy, ha descifrado por primera vez cómo se produce un cambio en el entorno celular. desencadena la aparición de síntomas autistas en ratones con una vulnerabilidad genética. En efecto, un desequilibrio en la expresión de una serie de genes provocado por una inflamación masiva resultante de una respuesta inmune a la administración de un producto farmacológico conduce a la hiperexcitabilidad de las neuronas del sistema de recompensa. Estos resultados, que se leerán en la revista Molecular Psychiatry, proporcionan la primera evidencia de las estrechas interacciones entre los genes y el medio ambiente en las disfunciones sociales típicas de los trastornos autistas.
El equipo de investigación dirigido por Camilla Bellone, profesora del Departamento de Neurociencias Básicas de la Facultad de Medicina de UNIGE y directora del Centro Nacional de Competencia en Investigación Synapsy, ya había demostrado el papel del sistema de recompensas en la interacción social. déficit en ratones autistas. En efecto, la motivación que impulsa a los individuos a relacionarse con sus iguales está íntimamente ligada al sistema de recompensa, a través de la activación de las redes neuronales que lo componen.
Pero, ¿cuáles son los mecanismos celulares y moleculares en el origen? de los déficits en la interacción social? Para comprender este proceso y así descifrar cómo aparecen los síntomas, los científicos estudiaron los llamados ratones heterocigotos, es decir, ratones que portan una deleción de sólo una de las dos copias del gen SHANK3, pero que no presentan trastornos del comportamiento social. Con el 1-2 % de todos los casos de autismo, esta es de hecho una de las causas monogénicas más comunes de la enfermedad.
«Los humanos portan una mutación en solo una de las dos copias de SHANK3, un gen que es esencial para el funcionamiento de las sinapsis y la comunicación entre neuronas», destaca Camilla Bellone. «En modelos animales de la enfermedad, sin embargo, la mutación de una sola copia de SHANK3 solo afecta ligeramente el comportamiento de los ratones, lo que explica por qué los fenotipos de comportamiento observados no son homogéneos».
El papel de la hiperexcitabilidad neuronal
Los investigadores primero inhibieron la expresión de SHANK3 en las redes neuronales del sistema de recompensa para identificar los otros genes cuya expresión se modificó. Se detectaron varios genes relacionados con el sistema inflamatorio, entre ellos uno de ellos, Trpv4, que también está implicado en el funcionamiento de los canales de comunicación entre neuronas. «Al inducir una inflamación masiva, observamos una sobreexpresión de Trpv4, que luego condujo a una hiperexcitabilidad neuronal concomitante con la aparición de comportamientos de evitación social que nuestros ratones no mostraban hasta ahora», destaca Camilla Bellone. Además, al inhibir Trpv4, los científicos pudieron restaurar el comportamiento social normal.
«Esto proporciona evidencia de que los trastornos autistas son, de hecho, el resultado de una interacción entre una susceptibilidad genética y un desencadenante externo, en este caso, una inflamación masiva. La hiperexcitabilidad neuronal interrumpe los canales de comunicación, alterando así los circuitos cerebrales que gobiernan el comportamiento social». Esto también explicaría por qué una misma predisposición genética puede conducir, dependiendo de los factores ambientales encontrados y del tipo de inflamación que desencadenan, a una diversidad de síntomas de gravedad igualmente variable.
¿Daño irreversible durante el desarrollo?
En este estudio, la inflamación se indujo en animales adultos. El déficit resultante en el comportamiento social no solo fue reversible, sino que también desapareció naturalmente después de unos días. «Ahora necesitamos replicar nuestra investigación durante las fases críticas del neurodesarrollo, es decir, durante la gestación e inmediatamente después del nacimiento, para observar el impacto de la hiperexcitabilidad en las redes neuronales en desarrollo. Esto podría dañar la construcción de las redes neuronales sin posibilidad de reparación», dice Camilla. Bellone.
Este estudio constituye una prueba de principio de una causalidad directa entre la inflamación y la aparición de síntomas conductuales en presencia de vulnerabilidad genética, y destaca la importancia de los factores ambientales, que se han subestimado en gran medida hasta ahora. También destaca el hecho de que la comprensión de los mecanismos detrás de los trastornos autistas aún debe perfeccionarse para poder intervenir de manera efectiva. De hecho, dependiendo de las interacciones gen-ambiente y de los mecanismos inflamatorios específicos de cada paciente, sería posible identificar un tratamiento que se correspondería exactamente con la modificación celular y molecular en juego en los circuitos cerebrales.
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Seguimiento de las neuronas que nos hacen sociales Más información: Stamatina Tzanoulinou et al, Inhibición del circuito de rescates Trpv4 y déficits sociales desenmascarados por la respuesta inflamatoria aguda en un modelo de ratón Shank3 de Autismo, Psiquiatría Molecular (2022). DOI: 10.1038/s41380-021-01427-0 Información de la revista: Molecular Psychiatry
Proporcionado por la Universidad de Ginebra Cita: Examen de las interacciones entre genes y medio ambiente que impulsan el autismo (2022, 31 de enero) obtenido el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-gene-environment-interactions-autism.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.