¿Existen realmente las células madre del cáncer?

En abril, The Scientist preguntó: ¿Están listas las células madre del cáncer para el horario estelar? La controvertida hipótesis postula que las células con características similares a las de las células madre, como la capacidad de autorrenovarse y dar lugar a más células tumorales, contribuyen a la capacidad del cáncer para evadir las terapias tradicionales. Pero a pesar de investigaciones previas, que encontraron subconjuntos de células tumorales con la capacidad de crecer en ratones inmunocomprometidos, no todo el mundo está convencido de que el desarrollo tumoral endógeno sea estimulado por células con capacidad de autorrenovación.

Ahora, usando el marcaje genético técnicas, tres nuevos estudios rastrean linajes celulares en nuevos tumores para proporcionar pruebas sólidas de la existencia de células madre cancerosas. Publicados hoy (1 de agosto) en Nature y Science, los estudios técnicamente elegantes respaldan el modelo de células madre del cáncer en tres tipos diferentes de tumores sólidos: piel, intestino y cerebro, dijo Max. Wicha, un oncólogo de la Universidad de Michigan que ayudó a desarrollar la hipótesis de las células madre del cáncer y en…

La hipótesis de las células madre del cáncer establece que las células de los tumores muestran una jerarquía similar a la de los tejidos normales que son renovados por células madre, como la piel o el epitelio intestinal, explicó Sunit Das, neurobióloga de la Universidad de Toronto que no participó en la investigación. Las células madre se autorenuevan lentamente, pasan largos períodos en un estado inactivo sin dividirse y producen una variedad de tipos de células de crecimiento más rápido. Debido a que las terapias de radiación y quimioterapia se dirigen a las células de crecimiento rápido, se cree que las células madre cancerosas de crecimiento lento sobreviven al tratamiento, solo para luego repoblar el tumor.

Estudios anteriores que examinaron la existencia y función de las células madre cancerosas usaron trasplante modelos, dijo Cdric Blanpain de la Universit Libre de Bruxelles, quien dirigió uno de los dos estudios de Naturaleza. En el pasado, los investigadores aislaban diferentes poblaciones de células tumorales y las trasplantaban a ratones inmunocomprometidos, explicó Blanpain. Descubrieron que algunas fracciones tumorales crecen mejor que otras. Las llamaron células madre cancerosas, pensando que las células estaban alimentando el crecimiento tumoral puro.

Pero los críticos argumentaron que, en lugar de demostrar la existencia de células madre cancerosas, esto solo mostraba la selección de células capaces de crecer en el nuevo entorno. . Luis Parada, cuyo grupo en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas publicó el segundo artículo de Nature, señaló que estas críticas son especialmente válidas para los tumores sólidos, que necesitan mucha manipulación antes de que se pueda detectar cualquier subconjunto de células. trasplantado La pregunta que queríamos abordar era: ¿es posible probar la existencia de células madre cancerosas en un entorno natural, donde el cáncer surgió de forma natural y espontánea sin manipulación?

Para identificar y rastrear las células madre cancerosas directamente, los tres grupos utilizaron la genética. El grupo de Blanpains diseñó ratones para que las células tumorales de la piel expresaran una proteína fluorescente después de la administración del carcinógeno tamoxifeno y rastrearon la dinámica de crecimiento de las células tumorales brillantes. Poco después de estar expuestos al carcinógeno, los ratones desarrollaron papilomas no malignos en la piel, en los que Blanpain y sus colegas identificaron dos tipos de células principales: una población progenitora con una capacidad limitada para diferenciarse y una vida útil sorprendentemente corta, y células madre células parecidas a células, que tenían una vida prolongada y podían autorrenovarse o dividirse para producir nuevos progenitores.

En general, se acepta que las células cancerosas adquieren capacidades proliferativas excesivas, por lo que Blanpain esperaba que las células progenitoras fueran inmortales, él dijo. Pero solo las células madre del cáncer sobrevivieron a largo plazo, lo que destaca su importancia para apoyar el crecimiento del tumor.

El trabajo de un grupo en los Países Bajos proporcionó evidencia similar en el cáncer intestinal, publicado en Science. Este equipo usó una combinación de mutaciones genéticas que promovieron el desarrollo de cáncer de colon a partir de células madre intestinales y nuevamente marcó las células tumorales con fluorescencia. Al rastrear el linaje de las células marcadas, los investigadores demostraron que los muchos tipos diferentes de células de un tumor se derivaron de las células madre del cáncer, dijo el coprimer autor Hugo Snippert del Centro Médico Universitario de Utrecht. Vimos que las células madre del cáncer producían nuevas células tan rápido que se apoderaban del tumor.

El tercer estudio, publicado en Nature por el grupo Paradas, examinó el glioblastoma del cáncer cerebral. , y proporcionó evidencia de otra faceta de la hipótesis de las células madre del cáncer: las células con propiedades similares a las de las células madre promueven la recurrencia del cáncer después del tratamiento. Una vez más, los investigadores utilizaron marcadores fluorescentes en ratones para demostrar que, después de la quimioterapia, las células similares a las células madre impulsaron el crecimiento del tumor. Mediante la ingeniería de esta población de células para que sean sensibles al fármaco antiviral ganciclovir, los científicos pudieron matar selectivamente las células madre cancerosas en el tumor. Al hacerlo, se desaceleró la progresión de las lesiones precancerosas y se evitó que los tumores malignos se infiltraran en el tejido cerebral normal circundante. La combinación de ganciclovir con quimioterapia prolongó significativamente la vida de los ratones.

La eliminación de las células madre no curó los glioblastomas, lo que sugiere que otras células cancerosas también poseen una capacidad limitada para dividirse y diferenciarse, pero los tumores que recurrieron fueron mucho menos agresivo, dijo Alonzo Ross, biólogo del cáncer de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, que no participó en los estudios. Reproducir un resultado similar en humanos sería un gran paso adelante, dijo, dado que la supervivencia promedio de los pacientes con glioblastoma es de aproximadamente 14 meses, e incluso después de la cirugía, la radiación y la quimioterapia, los tumores recurren invariablemente dentro de los 5 a 6 meses.</p

El grupo Paradas está analizando células madre de cáncer de glioblastoma cultivadas para determinar su sensibilidad a fármacos que no matan las células madre normales. También puede ser posible, postuló Das, hacer que las células madre cancerosas sean más vulnerables a las terapias estándar mediante el uso de medicamentos que empujan a las células madre cancerosas a diferenciarse.

Pero independientemente de la estrategia, las células cancerosas de crecimiento lento necesitan como objetivo para prevenir la resistencia a la quimioterapia y la recurrencia del tumor. [Ese] mensaje es indiscutible, dijo Dean Tang, un patólogo que estudia las células madre del cáncer en el MD Anderson Cancer Center en Texas, y no participó en la investigación. Pero, ¿cómo apuntas a la quiescencia? Esa es la gran pregunta que enfrenta el campo.

G. Driessens, et al., Definición del modo de crecimiento tumoral mediante análisis clonal, Nature, doi: 10.1038/nature11344, 2012.

AG Schepers, et al., El rastreo de linaje revela actividad de células madre Lgr5+ en adenomas intestinales de ratón, Science, doi: 10.1126/science.1224676, 2012.

J. Chen, et al., Una población celular restringida propaga el crecimiento del glioblastoma después de la quimioterapia, Nature, doi: 10.1038/nature11287, 2012.

Nota del editor (1 de agosto de 2012): esta historia se ha actualizado para incluir la cofundación de la empresa OncoMed Pharmaceuticals por parte de Max Wicha.

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