Factor de reparación del corazón potenciado por un compuesto dirigido al ARN
El profesor de química Matthew Disney, PhD, en su laboratorio de Scripps Research en Júpiter, Florida. Disney y su estudiante de posgrado, Hafeez Haniff, desarrollaron un compuesto que actúa sobre el ARN no codificante para reiniciar un factor de curación silenciado por un ataque al corazón. Crédito: Matthew Sturgess para Scripps Research
Un ataque al corazón puede dejar partes del corazón con cicatrices y rigidez permanentes, lo que da como resultado una discapacidad prolongada y una progresión potencial hacia la insuficiencia cardíaca. Los científicos han estudiado varias formas de reparar o regenerar dicho tejido cardíaco dañado, con un éxito limitado.
Un nuevo estudio del químico de investigación de Scripps, Matthew Disney, Ph.D., muestra que al enfocarse en una biomolécula esencial que surge en el músculo cardíaco defectuoso, es posible que algún día se cure el tejido cardíaco dañado con medicamentos.
En un estudio publicado el lunes en la revista Nature Chemistry, la colaboración de Disney describe el descubrimiento de los primeros compuestos capaces de reiniciar la producción celular de un factor llamado VEGF-A, abreviatura de factor de crecimiento endotelial vascular A, en modelos celulares. La investigación durante muchos años ha demostrado que VEGF-A actúa como una señal para las células madre, lo que hace que reconstruyan los vasos sanguíneos y los músculos en el tejido cardíaco dañado y mejoren el flujo sanguíneo.
Dirigirse a los ARN, el ‘intermediario’ entre la producción de genes y proteínas tiene sentido lógico, pero hacerlo con medicamentos alguna vez se consideró inviable. Durante mucho tiempo se pensó que los ARN eran objetivos deficientes de fármacos de molécula pequeña debido a su composición simple de cuatro bases y su forma dinámica. A lo largo de los años, Disney y sus colegas han desarrollado una variedad de herramientas informáticas y químicas diseñadas para superar esas barreras.
«Durante un ataque al corazón, la lesión hace que las proteínas que podrían promover el crecimiento de vasos sanguíneos nuevos y saludables se vayan silencioso», explica Disney. «Analizamos toda la ruta de cómo se silencia la proteína y luego usamos esa información para identificar cómo revitalizar su expresión».
El autor principal, Hafeez Haniff, estudiante de posgrado en Scripps Research, Florida, analizó la genómica subyacente a la producción de VEGF-A para evaluar objetivos óptimos de fármacos de ARN, trabajando en colaboración con científicos de AstraZeneca. El equipo seleccionó un precursor de microARN llamado pre-miR-377 y descubrió que actúa como un regulador de intensidad para la producción de VEGF-A en el músculo cardíaco defectuoso.
Luego utilizaron las herramientas computacionales y químicas de Disney, junto con un conjunto diverso de compuestos de la colección de AstraZeneca, en busca de socios químicos capaces de unirse selectivamente a las características estructurales clave conservadas de pre-miR-377.
«Se logra una especificidad en el objetivo notable al combinar el activo compuesto con otras moléculas auxiliares», explica Haniff.
Otras estrategias que se han intentado para impulsar la producción de VEGF-A incluyen la administración del propio VEGF-A o la entrega de ARN mensajero que codifica la proteína.
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«Cada uno de estos enfoques utiliza compuestos grandes que pueden tener una distribución limitada a los tejidos enfermos, en comparación con posibles medicamentos líderes de moléculas pequeñas que se unen al ARN», dice Disney.
El compuesto tiene , hasta ahora, se ha probado en células, no en modelos de animales completos de fallas cardíacas. señuelo, señala Disney.
«Entregamos un compuesto de molécula pequeña de plomo para reprogramar el software de la célula para obligarla a volver a expresar VEGF-A», dice Disney. «Transformar TGP-377 en un medicamento potencial que llegue a los pacientes requerirá mucho más tiempo e investigación».
Disney calificó su éxito como un «caso de prueba» que demuestra que es posible desarrollar compuestos medicinales de manera confiable y predecible para objetivos de ARN predefinidos e inducir la producción de proteínas en modelos celulares.
Malin Lemurell de AstraZeneca, lo llama un primer paso potencialmente importante.
«La capacidad de diseñar moléculas pequeñas capaces de interactuar con y modulando el ARN podría abrir nuevas vías para atacar vías de enfermedades desafiantes que anteriormente se consideraban no susceptibles de tratamiento con fármacos», dice Lemurell, jefe de Química Médica, Investigación y Desarrollo Temprano, Cardiovascular, Renal y Metabolismo, I+D de Biofarmacéuticos en AstraZeneca. «Esta investigación ha permitido la generación de compuestos de herramientas de calidad que serán útiles para investigar más a fondo este modo de acción».
Debido a la detección a gran escala realizada para identificar TGP-377, Disney dice que el grupo se expandió en 20 -plegar el conjunto de datos de moléculas pequeñas que se unen al ARN conocidas en general, con implicaciones para múltiples enfermedades incurables.
«Existen objetivos potenciales de fármacos de ARN para casi todas las enfermedades». Dice Disney. «Ahora tenemos una caja de herramientas mucho mayor para buscar moléculas de plomo con potencial medicinal».
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La edición del ARN brinda un golpe de precisión en el cáncer de mama triple negativo Más información: Haniff, HS, Knerr, L., Liu, X. et al. Diseño de una molécula pequeña que estimula el factor de crecimiento endotelial vascular A habilitado mediante la detección de interacciones de moléculas pequeñas de ARN. Nat. química (2020). doi.org/10.1038/s41557-020-0514-4 Información de la revista: Nature Chemistry
Proporcionado por The Scripps Research Institute Cita: Factor de reparación del corazón potenciado por ARN -targeting compound (24 de agosto de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-08-heart-factor-boosted-rna-targeting-compound.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.