Fármaco experimental reduce la replicación del virus zika y previene la microcefalia en ratones
Microscopía electrónica de transmisión a color del virus zika. Crédito: Cynthia Goldsmith, CDC
Un grupo internacional de investigadores descubrió que la inhibición del AHR (receptor de hidrocarburo de arilo), una proteína con funciones en la regulación de la inmunidad, el mantenimiento de las células madre y la diferenciación celular, permite al sistema inmunitario combatir la replicación del virus del Zika en el organismo. mucho más eficazmente. En experimentos realizados en el Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP), en Brasil, la terapia antiviral demostró ser capaz de prevenir el desarrollo de microcefalia y otras malformaciones en fetos de ratón cuyas madres se infectaron durante el embarazo.
El estudio contó con el apoyo de la FAPESP. El 20 de julio se publicó un artículo que describe los resultados en la revista Nature Neuroscience.
«En los experimentos, usamos un fármaco experimental que inhibe la AHR y observamos una disminución en la replicación tanto del virus del zika como del virus del dengue. Ahora planeamos probar la efectividad de la terapia contra el nuevo coronavirus», dijo Jean Pierre Peron, profesor del ICB-USP y coinvestigador principal del proyecto junto con Cybele García, viróloga de la Universidad de Buenos Aires en Argentina. y Francisco Quintana, profesor de neurología de la Facultad de Medicina de Harvard en Estados Unidos.
El modelo experimental utilizado en el estudio fue el mismo que utilizó el grupo de Perón en 2016 para demostrar un vínculo causal entre el virus del zika y microcefalia. En aquella ocasión, ratones hembra de la cepa SJL, que son mucho más susceptibles a la infección por zika que otros animales de laboratorio, fueron infectados con el virus entre el décimo y el duodécimo día de gestación. Cuando nacieron los cachorros, los investigadores encontraron una reducción significativa en el grosor de la capa cortical, así como alteraciones en el número y la morfología de las células cerebrales corticales y de otro tipo. También encontraron que el virus se replicaba mucho más rápidamente en la placenta y en el cerebro de las crías que en otros órganos.
«Repetimos este experimento con una diferencia», dijo Peron. «Poco antes de que infectáramos a las hembras preñadas con zika, comenzamos a administrarles por vía oral el inhibidor de AHR. El tratamiento continuó hasta el final del período gestacional. Las crías tenían cerebros normales en términos de tamaño y peso, y una carga viral mucho más baja que la de los cachorros». grupo de control no tratado. La carga viral era casi indetectable tanto en la placenta como en el sistema nervioso central. Además, el análisis histopatológico mostró que no hubo reducción en el grosor de la capa cortical y que la cantidad de células del sistema nervioso muertas por el virus fue mucho más pequeño».
Según Peron, no se observaron efectos adversos en los ratones tratados con el inhibidor de AHR, pero antes de probar el tratamiento en voluntarios humanos, el experimento debe replicarse en monos.
El estudio tardó cuatro años en completarse. Nagela Zanluqui y Carolina Polonio, ambas Ph.D. también participaron candidatos del ICB-USP con becas de la FAPESP.
Inicio
El laboratorio de Quintana en Harvard es uno de los principales centros del mundo en estudios de la proteína AHR. En una entrevista concedida a Agncia FAPESP, Quintana dijo que su grupo descubrió hace algunos años que los interferones, proteínas producidas por las células inmunitarias en la respuesta inflamatoria a las infecciones, controlan la activación de AHR.
«Porque los interferones son fundamentales para la respuesta inmune antiviral, postulamos junto con el grupo de García que AHR podría estar involucrado en la supresión de la inmunidad contra los virus. Diseñamos terapias anti-AHR y desarrollamos nanopartículas e inhibidores para usar en los experimentos», dijo Quintana.
Las pruebas realizadas en el laboratorio y en animales confirmaron que los virus activan AHR para suprimir la respuesta inmune del huésped. Esto puede ocurrir cuando un patógeno infecta el hígado, desencadenando la liberación del metabolito quinurenina del triptófano.
«Este metabolito activa la AHR, que inhibe la expresión de otra proteína llamada PML [proteína de la leucemia promielocítica] muy importante para el antiviral respuesta inmune y, por lo tanto, permite que el virus se replique más libremente en las células», dijo Perón.
En la Universidad de Buenos Aires, García dirigió experimentos con varias líneas celulares, incluidos hepatocitos y progenitores neurales, células madre que tienen la capacidad de diferenciarse en células neuronales y gliales.
“Tratamos las líneas celulares con compuestos agonistas de AHR [que magnifican la acción de la proteína] y antagonistas de AHR [que la inhiben]”, dijo García a Agncia FAPESP. “De esta manera confirmamos que la modulación negativa de este receptor inhibe la replicación del zika. De la misma manera demostramos que la modulación positiva potencia la replicación viral en las células”.
Factores ambientales
La El impacto de la epidemia de zika de 2015 fue muy asimétrico, dijo García. En algunas regiones y ciudades, la incidencia del síndrome congénito y microcefalia causados por el virus fue mucho mayor que en otras. En su opinión, esto puede deberse a factores ambientales que favorecen la infección en las zonas más afectadas o porque sus habitantes eran más susceptibles. Ambos factores también pueden haber contribuido simultáneamente a una intensificación del impacto del zika.
«Casualmente, la AHR puede ser activada por contaminantes ambientales y por ciertas dietas o microbiota endógena. Nuestro próximo desafío es descartar o confirmar la existencia de un vínculo entre AHR, entornos contaminados o socioeconómicamente degradados y una mayor virulencia del zika», dijo García.
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Por qué los humanos (y no los ratones) son susceptibles al zika Más información: AHR es un factor huésped del virus del zika y un objetivo candidato para la terapia antiviral, Nature Neuroscience (2020) . DOI: 10.1038/s41593-020-0664-0
agencia.fapesp.br/23286/ Información de la revista: Nature Neuroscience