Formas de la enfermedad de Alzheimer pueden mostrar estructuras de placa únicas

WIKIMEDIA, KGHAl núcleo de la enfermedad de Alzheimer son los péptidos beta-amiloide (Aβ), que se autoensamblan en fibrillas de proteínas que forman placas reveladoras en el cerebro. Ahora, los resultados de un estudio publicado hoy (4 de enero) en Nature sugieren que es más probable que aparezcan ciertas formaciones de fibrillas en casos de enfermedad de Alzheimer rápidamente progresiva, a diferencia de los subtipos menos graves. Los hallazgos aumentan los científicos’ comprensión de la estructura de estas fibrillas, y eventualmente puede contribuir a nuevas pruebas y tratamientos para la enfermedad de Alzheimer.

“En general, se cree que alguna forma de agregado Aβ El péptido conduce a la enfermedad de Alzheimer, y es concebible que diferentes estructuras de fibrillas puedan conducir a la neurodegeneración con diferentes grados de agresividad,” dijo el coautor Robert Tycko, investigador principal del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedad Digestiva del Riñón. “Pero el mecanismo por el cual esto sucede es incierto. Algunas estructuras pueden ser más inertes y benignas. Otros pueden…

Investigaciones previas han demostrado que las fibrillas A con varias estructuras moleculares exhiben diferentes niveles de toxicidad en cultivos de células neuronales, un hallazgo confirmado en ensayos posteriores con ratones. Un estudio incluso demostró que las fibrillas A cultivadas de pacientes con enfermedad de Alzheimer rápidamente progresiva son diferentes en tamaño y resistencia a la desnaturalización química que aquellas aisladas de pacientes con enfermedad de progresión más lenta. Sobre la base de estas observaciones, Tycko y sus colegas se propusieron caracterizar mejor las estructuras de estas fibrillas y manejar mejor las posibles correlaciones entre la estructura y el subtipo de enfermedad.

Tycko y sus colegas examinaron 37 muestras de tejido cerebral de 18 personas fallecidas, algunas con enfermedad de Alzheimer rápidamente progresiva y otras que habían experimentado subtipos más comunes con espectroscopía de RMN de estado sólido. Esta técnica se puede utilizar para determinar la estructura molecular completa, pero también es muy sensible, por lo que se puede saber a partir de los espectros de estado sólido si dos fibrillas son diferentes o no, incluso si difieren muy poco, dijo Tycko. De hecho, esta es la primera vez que se utiliza la RMN de estado sólido para analizar muestras de tejido con este fin, agregó.

El proceso puede ser increíblemente laborioso, porque la RMN de estado sólido requiere cantidades de miligramos fibrillas marcadas isotópicamente. Para preparar las muestras, Tycko y su equipo tuvieron que amplificar y etiquetar estructuras en el tejido cerebral y generar semillas, fragmentos cortos de fibrillas y cultivarlos con péptidos sintéticos.

El coautor Wei Qiang, profesor asistente de química en Binghamton Universidad de Nueva York, explicó el proceso. Tienes que hacer muestras individuales para pacientes individuales, una por una. Se necesita alrededor de medio año a un año de trabajo. No es una técnica de alto rendimiento.

Tycko señaló que esta es una de las razones por las que el estudio presentó un tamaño de muestra relativamente pequeño. La principal barrera es que no es algo fácil de hacer y toma mucho tiempo, dijo. Pudimos observar unas 30 muestras de tejido, y eso fue realmente un tour de force.

Después de examinar los espectros de RMN de estado sólido, los investigadores encontraron que una estructura de fibrillas específica parecía estar estadísticamente correlacionada con tanto la enfermedad de Alzheimer típica como la atrofia cortical posterior, condición de Alzheimer que implica la interrupción del procesamiento visual. Los investigadores también encontraron que una variedad de diferentes estructuras de fibrillas se correlacionan estadísticamente con el subtipo de enfermedad rápidamente progresiva.

Creo que los estudios de estructuras son un trabajo fundamental, dijo Wei. Por ejemplo, si desea cuantificar el depósito de péptido A en el cerebro humano, si conoce la estructura exacta de las placas de amiloide, sus biomarcadores pueden diseñarse mejor.

David Eisenberg, experto en amiloide de la Universidad de California, Los Ángeles, que no participó en el estudio, estuvo de acuerdo. Es un gran descubrimiento, dijo. El trabajo muestra que las distintas presentaciones clínicas de la enfermedad están asociadas con empaquetamientos particulares de las moléculas de beta amiloide en las fibrillas.

Es un paso importante hacia ese objetivo de poder encontrar una conexión entre enfermedades particulares y moleculares. estructura, agregó.

Tycko destacó que el estudio representa solo un pequeño paso hacia la comprensión de la química física detrás de la enfermedad de Alzheimer. Quiero ser muy cauteloso al hablar de este trabajo, dijo. No me gustaría extrapolar para decir que podemos dar consejos a un paciente basándonos en el trabajo de este documento. Hay muchos otros factores involucrados, y realizamos nuestras mediciones en tejido obtenido de autopsias, por lo que no es una medición que pueda llevarse a cabo en un paciente vivo.

Nuestro objetivo no es realmente desarrollar un procedimiento de diagnóstico. para la clínica, continuó Tycko. Es para tratar de comprender algo fundamental acerca de cómo se desarrolla la enfermedad.

W. Qiang et al., «Structuralvariation in amiloide- fibrils from Alzheimer’s disease Clinical subtypes,» Nature,  doi:10.1038/nature20814, 2016.

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