Frustrar la persistencia

MRSAFLICKR, NIIAIDLa resistencia bacteriana a los antibióticos está muy extendida y presenta desafíos continuos en el tratamiento de infecciones. Un problema menos conocido, pero igualmente desafiante, es la tolerancia a los antibióticos, donde las bacterias llamadas persistentes no son sensibles a los antibióticos porque los medicamentos’ los objetivos están inactivos en estas células latentes. El grupo de Kim Lewis en la Universidad Northeastern en Boston, Massachusetts, había demostrado previamente que los persistentes le dan a las biopelículas sus propiedades tolerantes a las drogas. Ahora, Lewis y sus colegas han erradicado una infección de biopelícula con un derivado del fármaco acildepsipéptido llamado ADEP4, y han demostrado que activa una proteasa en las células persistentes, lo que hace que se autodigieran. Su trabajo fue publicado en Nature hoy (13 de noviembre).

“Desde una perspectiva de tratamiento o una perspectiva de investigación traslacional, [este estudio es] probablemente uno de los más profundamente importantes avances que he visto en el campo durante más de una década” dijo Garth Ehrlich, profesor de microbiología e inmunología en el…

Con base en trabajos previos en células que se dividen activamente, el equipo de Lewis predijo que ADEP4 activaría la proteasa ClpPa que típicamente identifica y degrada proteínas mal plegadas en estado latente. persiste, también. Los investigadores demostraron que en una población estacionaria de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), el tratamiento con ADEP4 provocó una degradación generalizada e inespecífica de las proteínas, lo que sugiere que la activación de ClpP condujo a la autodigestión de las células. . ADEP4 solo no eliminó todas las células bacterianas, lo que los autores sugirieron que probablemente se deba a mutaciones en ClpP que hacen que esas células sean resistentes al compuesto. Pero los mutantes de ClpP eran susceptibles a otros antibióticos, por lo que las combinaciones de ciprofloxacina o rifampicina con ADEP4 condujeron a una disminución de S. aureus por debajo del nivel de detección in vitro, tanto en biopelículas como en poblaciones estacionarias.

La prueba definitiva de la eficacia de ADEP4 se produjo cuando los científicos pasaron a un modelo de ratón con S. aureus infección por biopelícula. Demostraron que ADEP4 y rifampicina juntos eliminaron la biopelícula del tejido muscular de los ratones hasta el límite de detección. Es un arma excelente para matar células, dijo Lewis, y hace un trabajo especialmente bueno matando aquellas que los antibióticos convencionales no hacen.

El documento es un avance importante en la terapéutica contra las infecciones persistentes, dijo Daniel Wozniak, un profesor de microbiología e infección e inmunidad microbiana en la Universidad Estatal de Ohio, quien no participó en el trabajo. El concepto de explotar o volver a cablear una vía en una bacteria, que normalmente está destinado a la homeostasis normal [y] la biología celular normal. . . es un nuevo giro terapéutico, agregó.

La belleza de este sistema es que parece tener un mecanismo para ir directamente tras la población persistente: básicamente se mastican a sí mismos desde adentro, explicó la microbióloga Lynn Hancock, profesora asociada. de biociencias moleculares de la Universidad Estatal de Kansas, que no participó en el trabajo. Tanto la hiperactivación de un gen de limpieza como el uso de ADEP4 en combinación con otros antibióticos representan una forma realmente novedosa de pensar en el tratamiento de la infección, continuó.

Aún queda trabajo por hacer antes de que este tratamiento llegue a la clínica. Lewis explicó que ADEP4 parece funcionar bien para patógenos grampositivos como S. aureus, pero es demasiado grande para penetrar la membrana externa de las bacterias gramnegativas, como Pseudomonas aeruginosa, que a menudo es responsable de las infecciones persistentes del biofilm en los pulmones de los pacientes con fibrosis quística. El grupo de Lewis colabora actualmente con un equipo de químicos para desarrollar e identificar otras moléculas pequeñas que puedan activar proteasas en diferentes bacterias y producir variantes de ADEP4 con mayor solubilidad y mejor actividad. Hay espacio para producir mejores análogos, dijo.

Una prueba aún más difícil del tratamiento, y que a Ehrlich realmente le gustaría ver, sería usar un modelo animal [con] un dispositivo implantable y ver si su terapia puede erradicar una biopelícula en un implante, como un tornillo o una articulación artificial, dijo. Si pueden erradicar eso, ese es el santo grial.

Wozniak señaló que observar otros antibióticos además de la rifampicina en combinación con ADEP4 in vivo sería útil para traducir los hallazgos. En realidad, los médicos tienen pocas opciones para tratar las infecciones tolerantes de Staph aureus, dijo, por lo que sería bueno saber cuán ampliamente aplicable será esto. También le gustaría saber qué tan efectivo es ADEP4 para el tratamiento de infecciones polimicrobianas.

A pesar de los desafíos pendientes, los expertos creen que los hallazgos del equipo seguirán teniendo un impacto. Los patógenos grampositivos son un objetivo que vale la pena perseguir porque esos organismos son la principal causa de infecciones asociadas con los hospitales y, a menudo, son tolerantes y resistentes a una variedad de antibióticos, dijo Hancock. Proponer nuevas formas y estrategias para tratarlos es . . . algo genial.

Durante los últimos 15 años, hemos establecido que la mayoría de estas infecciones crónicas son biopelículas, dijo Ehrlich. Por primera vez, con este trabajo, nos acercábamos a tratamientos en desarrollo. Ciertamente parece esperanzador.

BP Conlon et al., Activated ClpP mata a los persistentes y erradica una infección crónica por biopelícula, Nature, doi:10.1038/nature12790, 2013.

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