Frustrar la resistencia a los medicamentos contra la leucemia

En la leucemia linfoblástica aguda, los glóbulos blancos inmaduros, teñidos de púrpura aquí, proliferan en la médula, desplazando a las células normales y propagándose a otros órganos. Es fatal en unas pocas semanas sin tratamiento. IMAGEN: WIKIMEDIA COMMONS, USUARIO VASHIDONS Los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI, por sus siglas en inglés) detienen el crecimiento celular no regulado y se usan comúnmente para tratar el cáncer, pero muchos tumores desarrollan resistencia a la terapia. Una nueva investigación publicada hoy en Nature identifica una vía que mantiene vivas a las células cancerosas el tiempo suficiente para desarrollar tal resistencia, y muestra que inhibir esta vía en ratones con leucemia linfoblástica aguda (LLA) puede prevenir la evasión del tratamiento y el cáncer. resurgimiento.

"Este es un artículo muy importante que muestra un mecanismo novedoso para la resistencia de la LLA a la terapia con TKI" El inmunólogo de leucemia Meir Wetzler del Roswell Park Cancer Institute, que no participó en la investigación, escribió en un correo electrónico a The Scientist. «Es prometedor para un tratamiento novedoso…

Muchos cánceres (leucemia, mama, pulmón, melanoma maligno, por nombrar algunos) contienen mutaciones en las enzimas tirosina quinasa que dan como resultado un crecimiento celular no regulado. Un gran avance en el tratamiento del cáncer fue el desarrollo de Imatinib, comercializado como Gleevec, que inhibe estas tirosina quinasas y detiene el crecimiento del cáncer. Sin embargo, las células no mueren, sino que persisten en un estado de reposo, lo que permite que algunas células cancerosas desarrollen resistencia al fármaco y resurjan.

Luego, los oncólogos prueban diferentes TKI para combatir el cáncer, pero «es una batalla perdida». «, dijo el genetista de leucemia Markus Muschen de la Universidad de California en San Francisco. «[El cáncer] seguirá desarrollando subclones resistentes y, en última instancia, los evadirá a todos. Estos pacientes no tienen un buen pronóstico».

Aunque gran parte de la investigación se centra en desarrollar TKI nuevos y más potentes, Muschen y su sus colegas decidieron adoptar un enfoque diferente: obstaculizar la capacidad del cáncer para desarrollar resistencia en primer lugar. Los investigadores se enfocaron en la LLA, un cáncer particularmente fatal que es responsable del 70 por ciento de la leucemia infantil y comúnmente desarrolla resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa. Al comparar el análisis de la expresión génica entre las muestras de 150 pacientes con LLA, encontraron que un gen estaba constantemente regulado al alza: BCL6, que codifica una proteína que con frecuencia está mutada en los linfomas de células B, un cáncer del sistema inmunitario. sistema.

«Nuestro primer pensamiento fue que BCL6 no debería estar allí», dijo Muschen. Pero un año después, verificaron el hallazgo, identificando la proteína funcional en las células de ALL.

BCL6 se activa en los linfocitos B cuando se están construyendo moléculas de anticuerpos, un proceso que implica romper y reorganizar el ADN para crear un variedad de sitios de unión al antígeno. El ADN roto normalmente señala las vías de reparación del ADN mediadas por p53 o, si el daño no se puede reparar, la apoptosis, pero BCL6 bloquea la producción de p53 en las células B para que se puedan construir moléculas de anticuerpos. Sin embargo, es un arma de doble filo, ya que p53 también es una importante molécula anticancerígena, y su bloqueo puede facilitar el crecimiento canceroso o evitar que las células cancerosas mueran.

Parecía, dijo Muschen, que después de tratamiento con TKI, las células cancerosas entran en «modo de emergencia en el que regulan al alza BCL6 y apagan la función p53», dijo Muschen. «Estas células ya no se dividen, pero tampoco pueden morir».

Efectivamente, cuando los investigadores trataron ratones con LLA de origen humano solo con TKI, vieron el mismo efecto observado en pacientes humanos: la El cáncer permaneció inactivo al principio, pero eventualmente regresó, matando a todos los ratones en aproximadamente 3 meses. Pero cuando estos ratones fueron tratados con TKI y un inhibidor de BCL6, siete de ocho ratones seguían vivos casi cinco meses después.

Este «enfoque doble» de matar las células cancerosas y bloquear su capacidad para desarrollar resistencia es necesario, dijo Muschen. «Debes atacar la leucemia desde dos lados: atacar el modo de proliferación y también venir desde el ángulo opuesto y cortar la vía de retirada».

Este inhibidor, desarrollado por el farmacólogo del cáncer Ari Melnick de Weill Cornell Medical College para tratar El linfoma de células B se une a BCL6 y evita que bloquee la señalización de p53. Sin embargo, este fármaco tiene un precio prohibitivo, por lo que Muschen y Melnick están trabajando con una subvención de 3,6 millones de dólares del Instituto de Medicina Regenerativa de California para desarrollar un inhibidor de molécula pequeña más económico, que esperan probar en ensayos clínicos el próximo año.

«Ciertamente es interesante», dijo el oncólogo clínico Elias Jabbour del MD Anderson Cancer Center, que no participó en la investigación, pero «siempre es difícil traducir los hallazgos de una línea celular a la realidad clínica. Yo no lo haría incluso atreverse a especular que esto tiene algún valor clínico en el futuro previsible».

C. Duy et al., «BCL6 permite que las células de leucemia linfoblástica aguda Ph+ sobrevivan a la inhibición de la quinasa BCR-ABL1«, Nature 473: 384-8, 2011.

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