Gene un dolor para los usuarios de estatinas
FLICKR, CAN HUsando un enfoque novedoso, los investigadores han descubierto una variante genética que puede contribuir al dolor muscular y la debilidad que experimentan algunos usuarios de estatinas, según un estudio publicado en Naturaleza hoy (28 de agosto). En condiciones tratadas con estatinas, la variante afecta la expresión del gen de la glicina amidinotransferasa (GATM), que controla la tasa de síntesis de creatina, una molécula que los músculos usan para obtener energía.
“Los autores usaron un método realmente único enfoque para tratar de entender por qué algunas personas podrían responder de manera diferente [a las estatinas],” dijo Deepak Voora, un médico científico que estudia farmacogenética en la Universidad de Duke, que no participó en la investigación. «Ese enfoque tendrá implicaciones para el estudio de otros fármacos».
Para encontrar variantes genéticas relevantes, los investigadores recolectaron células linfoblastoides de pacientes que participaban en un ensayo que analizaba la simvastatina, también conocida como Zocor. Las estatinas generalmente actúan en el hígado, pero los investigadores observaron que los linfoblastoides inmortalizan las células inmunitarias que se generan fácilmente…
La noción de usar líneas de células linfoblastoides para comprender los efectos de los fármacos es muy interesante, dijo Dan Roden, un farmacogenetista de la Universidad de Vanderbilt que no participó en el estudio. Es una forma muy, muy interesante de encontrar nuevas señales.
Los investigadores trataron las células con estatinas y, al examinar los loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL), buscaron no solo genes cuya expresión afectaba el fármaco, sino también los cambios en la expresión sugirieron una variación entre todas las respuestas a fármacos de las líneas celulares.
Finalmente se centraron en el gen de GATM, que se mostró prometedor porque codifica una enzima que limita la tasa de síntesis de creatina. La creatina es una fuente importante de energía para el músculo esquelético, dijo Voora. Tiene sentido que algo que altere el nivel de creatina dentro del músculo pueda predisponer al individuo a los efectos secundarios musculares.
De hecho, cuando los investigadores analizaron el vínculo entre la variante relacionada con la expresión de GATM y si los pacientes en otros Los ensayos clínicos experimentaron problemas musculares o miopatía inducida por estatinas, encontraron que la asociación era significativa.
Encontramos que este genotipo afectó tanto la respuesta de expresión de GATM como la predisposición a la miopatía, dijo Lara Mangravite, directora de biología de sistemas en Sage Bionetworks en Seattle y autor principal del estudio.
Anteriormente, los investigadores habían buscado variantes genéticas asociadas con la respuesta a las estatinas utilizando estudios tradicionales de asociación del genoma completo (GWAS) que comparaban polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) ) entre pacientes con y sin problemas musculares inducidos por estatinas. El enfoque de GWAS produjo un conjunto importante de variantes del gen SLCO1B1, que ayuda a controlar la tasa de absorción de estatinas en el hígado.
Mientras que algunos pacientes ahora son examinados para detectar variantes de SLCO1B1 para ayudar a predecir su respuesta a las estatinas, Mangravite no prevé una exploración similar para GATM. No creo que esto vaya a convertirse en una prueba clínica de biomarcadores, dijo. No creo que los efectos sean de la magnitud que causarían eso. Más bien, señaló, el gen podría ayudar a los científicos a dilucidar cómo las estatinas pueden causar miopatía y comprender cómo crear tratamientos que eviten efectos adversos similares.
Para comprender mejor la función de GATM, los investigadores redujeron su expresión en las células del hígado, encontrando que alteraba su respuesta al agotamiento del colesterol. Existe una interacción con el metabolismo del colesterol y el metabolismo muscular, dijo Mangravite. No sabemos cuál es ese mecanismo.
Además, Mangravite señaló que los efectos de los GATM sobre la miopatía aún no se han explicado por completo. Roden calificó la posibilidad de que la variación de GATM conduzca a la miopatía como una hipótesis muy atractiva que probablemente necesite más trabajo.
Utilizaron estas líneas celulares y una encuesta exhaustiva de eQTL después de la exposición para llegar a un gen plausible para mediar estatina. efectos, dijo.
Si otras personas encuentran el mismo gen, esa será la verdadera prueba de estos hallazgos, agregó Voora.
LM Mangravite, un dependiente de estatinas La expresión de QTL para GATM está asociada con miopatía inducida por estatinas, Nature, doi:10.1038/nature12508, 2013.
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