Genes para el trastorno por consumo de alcohol y la superposición del riesgo de Alzheimer: estudio
ARRIBA: MAPT, uno de los genes relacionados tanto con el consumo excesivo de alcohol como con las enfermedades neurodegenerativas, codifica la proteína tau (azul en esta ilustración) dentro de una neurona. INSTITUTO NACIONAL SOBRE EL ENVEJECIMIENTO/INSTITUTOS NACIONALES DE SALUD
Algunos factores de riesgo genéticos para el trastorno por consumo de alcohol se superponen con los de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, informaron científicos en Nature Communications el 20 de agosto. El estudio, que se basó en una combinación de datos genéticos, transcriptómicos y epigenéticos, también ofrece información sobre los puntos en común moleculares entre estos trastornos y sus conexiones con la disfunción inmunitaria.
Por hallazgos de malla de estudios de asociación de genoma completo. . . con la expresión génica en el cerebro y otros tejidos, este nuevo estudio ha priorizado los genes que probablemente albergan variantes regulatorias que influyen en el riesgo de trastorno por consumo de alcohol, escribe David Goldman, investigador de neurogenética del Instituto Nacional sobre el Abuso de Alcohol y Alcoholismo (NIAAA), en un correo electrónico. a El científico. Varios de estos genes también están asociados con trastornos neurodegenerativos, una conexión intrigante debido a la capacidad del alcohol para envejecer prematuramente el cerebro.
Consulte La ketamina podría ayudar a reducir el consumo de alcohol al reconfigurar la memoria
Durante los últimos varios años, los investigadores han publicado un puñado de estudios masivos de asociación de todo el genoma (GWAS) que identifican lociregiones del genoma que pueden contener 10 o más genes individuales que probablemente influyan en el riesgo de una persona de desarrollar un trastorno por consumo de alcohol (AUD). p>
En un estudio publicado hace dos años, Manav Kapoor, neurocientífico y genetista de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y primer autor del nuevo artículo, y su equipo encontraron evidencia de que el sistema inmunitario podría estar hiperactivo en personas con AUD, pero el hallazgo lo dejó con más preguntas. La primera fue si el consumo excesivo de alcohol causa directamente una disfunción inmunológica o si, en cambio, la composición genética de algunas personas los pone en riesgo de ambos simultáneamente. El segundo fue cuál de la docena o más de genes en cada locus previamente identificado por GWAS realmente influye en los comportamientos de consumo de alcohol. Por último, quería saber si existe una diferencia genética entre las personas que consumen una mayor cantidad de bebidas alcohólicas a la semana pero no son diagnosticadas con AUD y aquellas que sí han recibido el diagnóstico.
Para responder a estas preguntas, Kapoor y su equipo analizaron los datos genéticos de unas 700 000 familias involucradas en los Estudios Colaborativos sobre la Genética del Alcoholismo (COGA) del NIAAA, así como las variantes genéticas y las encuestas sobre las bebidas por semana del conjunto de datos del Biobanco del Reino Unido, y luego las compararon con los datos de los análisis. de cerebros adultos y fetales que determinaron cuánto ARN se transcribió de genes particulares y qué genes se silenciaron o expresaron epigenéticamente.
Este enfoque multiómico permitió a los investigadores mapear el nivel de cambios en un solo par de bases, que fue sorprendente, dice Kapoor.
Para hacer un uso biológico completo de los resultados de GWAS, necesitamos comprender la biología subyacente a las señales de asociación estadística. Este artículo describe un avance sustancial en esa dirección.
Joel Gelernter, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale
Si bien el metanálisis de mutaciones del estudio reveló muchos genes asociados con el consumo de alcohol, el equipo se concentró en en dos genes asociados con un alto consumo de alcohol (medido en tragos por semana), SPI1 y MAPT, porque estudios previos los habían relacionado con enfermedades neurodegenerativas. SPI1 codifica un factor de transcripción que modula la actividad de las células inmunitarias, y MAPT produce tau, una proteína que se encuentra en todo el sistema nervioso.
Algunos de los colegas de Kapoors estaban interesados en SPI1 porque, en investigaciones anteriores, se demostró que influye en la probabilidad de que una persona desarrolle la enfermedad de Alzheimer, probablemente porque influye en la actividad de las células inmunitarias en el cerebro conocidas como microglía. . Eso podría ayudar a explicar los hallazgos anteriores de Kapoor sobre una asociación entre la hiperactividad inmunitaria y los AUD y, además, en el nuevo análisis, el gen se asoció tanto con el consumo excesivo de alcohol como con un diagnóstico de AUD.
El alcoholismo está asociado con disfunción inmunitaria por sí sola, pero el equipo encontró que la expresión de SPI1 está enriquecida en algunos cerebros fetales, lo que sugiere que las personas que están genéticamente predispuestas al AUD y al consumo excesivo de alcohol también están predispuestas a desarrollar un sistema inmunitario hiperactivo, dice Kapoor. Si ese es el caso, entonces cuando las personas con ciertas versiones de este gen beben mucho, es probable que su sistema inmunológico se sobreactive. Eso, a su vez, podría hacer que la microglía comience a alterar las conexiones neuronales, sugiere Kapoor, señalando un estudio en ratones que descubrió que el consumo excesivo de alcohol activaba la microglía, que eliminaba selectivamente las sinapsis excitatorias, lo que provocaba que los animales mostraran comportamientos similares a la ansiedad. p>
Potencialmente, la microglía corta las conexiones a las neuronas para producir dopamina, el químico responsable de la sensación gratificante de beber alcohol. Todo esto significa que si las personas con ciertas versiones de SPI1 comienzan a beber regularmente, tendrán que beber más y más para obtener el mismo nivel de recompensa, dice Kapoor. Y su sistema inmunológico se activará más, eliminando más sinapsis. Se convertirá en un círculo vicioso.
MAPT no está asociado con el trastorno por consumo de alcohol, pero sí con consumir más bebidas por semana. Se cree que la proteína tau que codifica desempeña un papel importante en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson, la demencia frontotemporal y la parálisis supranuclear. Todavía no está claro cómo la proteína tau podría influir en el consumo de alcohol. no está involucrado en el trabajo, le dice a The Scientist en un correo electrónico que el estudio es un paso realmente necesario para desentrañar la biología de la ingesta de alcohol y el trastorno por consumo de alcohol.
Para hacer uso biológico completo de los resultados de GWAS, necesitamos entender la biología que subyace a las señales de asociación estadística. Este documento describe un avance sustancial en esa dirección, escribe.
Si bien el estudio se centró principalmente en SPI1 y MAPT, los científicos crearon una base de datos de búsqueda disponible públicamente de todos los datos genéticos, transcriptómicos y datos epigenéticos del estudio.
Kapoor dice que los hallazgos podrían ayudar a las personas de dos maneras. Primero, sugieren que los medicamentos actualmente en desarrollo para enfermedades neurodegenerativas podrían reutilizarse para ayudar a las personas a reducir o dejar de beber. En segundo lugar, si podemos identificar algún grupo de personas que corren un mayor riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer, podemos pedirles que reduzcan su consumo de alcohol, dice. Eso podría ser beneficioso para ellos.