Genomas de ratón catalogados

CORTESÍA DE ANNA-KARIN GERDIN, EL INSTITUTO SANGER

Los investigadores que investigan la variación genética y su contribución a las diferencias fenotípicas han obtenido una gran cantidad de datos, descritos en dos Nature documentos publicados hoy (14 de septiembre). Una colaboración que involucra a más de cuarenta científicos del Reino Unido, Alemania y los Estados Unidos ha publicado las secuencias de 17 genomas de ratón diferentes, incluidas 13 de las cepas de laboratorio más comunes y 4 cepas de origen silvestre. La amplitud de los datos, disponibles públicamente, promete ayudar a la investigación que rastrea el vínculo entre la secuencia de ADN y el fenotipo, y arroja luz sobre los fundamentos genéticos de la susceptibilidad a las enfermedades y la evolución de las especies.

Las nuevas secuencias son “eminentemente más potente que los datos de ratón anteriores” dijo David Threadgill, un genetista de la Universidad Estatal de Carolina del Norte que no participó en el proyecto. Aunque la primera secuencia del genoma del ratón (cepa C57BL/6) se publicó en 2002, los científicos que usaban otras cepas tenían poca secuencia…

Es una percepción errónea de que teníamos secuencias de cepas, explicó Threadgill. en el mapeo de polimorfismos de un solo nucleótido, o SNP, a la cepa de referencia C57BL/6, dejando grandes franjas de genomas de ratón sin secuenciar. Además de identificar más de 56 millones de SNP, los nuevos datos también identifican muchas variaciones estructurales más grandes, incluidas inserciones, eliminaciones y variaciones en el número de copias en áreas del genoma con secuencias de ADN repetidas.

CORTESÍA DE JENNIFER TORRANCE Y STANTON SHORT, EL LABORATORIO JACKSON

Utilizando la secuencia C57BL/6 como guía, el consorcio de investigadores dividió los genomas de cada una de las 17 cepas en fragmentos de unos 100 pares de bases y los volvió a ensamblar, como si fuera un rompecabezas, dijo Jonathan Flint. , coautor y neurogenetista del Centro de Genética Humana Wellcome Trust en Oxford, Reino Unido. En el camino, los investigadores identificaron ubicaciones donde el genoma de una cepa difería de la secuencia C57BL/6, construyendo una imagen de la variación en los SNP y variaciones de secuencia más grandes entre las cepas de ratón.

Los investigadores encontraron que las cepas de origen silvestre reveló más variación de secuencia que las líneas de laboratorio endogámicas, haciéndose eco de las preocupaciones anteriores sobre la extrapolación de los resultados obtenidos en ratones de laboratorio a poblaciones más exogámicas, como los humanos, dijo Ira Hall, genetista de la Universidad de Virginia que no participó en la secuenciación. Donde en la secuencia del genoma la variación tendía a caer dentro de las regiones de codificación exónica, los intrones o intervalos entre génesis también se vuelven más claros: los investigadores identificaron una cantidad sorprendentemente grande de variación atribuible a elementos transponibles, fragmentos de ADN que se insertan o se extraen del genoma.

Flint comparó los nuevos datos de secuenciación con la Navidad y los futuros proyectos de investigación con la apertura de regalos de Navidad. El proceso antes largo y tedioso de identificar una característica de interés, como la formación de la memoria, y perfeccionar un tramo de ADN que estaba relacionado con el rasgo se ha acelerado exponencialmente como «disparar peces en un barril», dijo Rob Williams, neurogenetista de la la Universidad de Tennessee, que no participó en el proyecto. Ahora, los investigadores que investigan cepas específicas cuidadosamente criadas para la susceptibilidad a la enfermedad simplemente tienen que comparar una secuencia de ratón con otra para encontrar el segmento de ADN de interés.

De hecho, los investigadores ya vincularon gran parte de la variación que identificaron con rasgos complejos. , como el asma o la ansiedad, y descubrió que algunas variantes estructurales que alteraban grandes tramos de secuencia parecían contribuir más a los fenotipos que los SNP simples.

[Es la] primera mirada exhaustiva al nivel de variación genética y la efecto que puede tener sobre el fenotipo, dijo el coautor David J. Adams, genetista del cáncer en el Instituto Wellcome Trust Sanger en Cambridge, Reino Unido. Adams comenzó el proyecto para abordar la escasez de datos que enfrentaba su propio laboratorio mientras investigaban la variación genética que conduce a la susceptibilidad al cáncer. Ahora, Adams planea usar las secuencias para comprender cómo evoluciona el genoma cuando se forma el cáncer y qué variación genética influye en la susceptibilidad a los diferentes tipos de cáncer. Las secuencias proporcionan un modelo para esos estudios de cáncer, explicó Adams.

Los investigadores también compararon cómo los diferentes antecedentes de cepas podrían contribuir a la expresión génica. Los equipos cruzaron dos cepas diferentes y compararon la expresión de ARN de genes específicos en la descendencia. Sorprendentemente, los cromosomas de una cepa a veces superaron a la otra, un fenómeno llamado sesgo alélico, en el que se transcribe más ARN de un cromosoma que de otro. Ocasionalmente, una cepa cuyo cromosoma producía la mayor cantidad de ARN en un tejido, como el hígado, producía menos ARN en otro tejido.

Rob Williams espera con ansias la oportunidad de finalmente hacer genética real. La genética, dijo Williams, es el estudio de la variación, y con 17 secuencias para comparar, los investigadores de ratones finalmente pueden comenzar a estudiar precisamente eso.

TM Keane, et al., «Mouse genomic su efecto sobre los fenotipos y la regulación génica», Nature, 477:289-94, 2011.

B. Yalcin, et al., «Caracterización basada en secuencias de la variación estructural en el genoma del ratón», Nature, 477:326-29, 2011.

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