Herramienta usaría la expresión génica tumoral para informar la dosis de radiación
ARRIBA: ISTOCK, THOMAS HECKER
La radiación es uno de los tratamientos más comunes para el cáncer. La forma en que se dosifica a los pacientes depende en gran medida del tipo de cáncer, la ubicación y la etapa, pero esta decisión se basa principalmente en estudios de población, aunque los pacientes con tipos similares de cáncer a menudo responden de manera diferente a la misma cantidad de radiación. Entre los múltiples esfuerzos para afrontar ese reto, un equipo de investigación ha desarrollado un modelo basado en la expresión génica de un tumor que predice el efecto biológico de una determinada dosis de radiación, con el objetivo de optimizar las dosis de tratamiento en cada paciente.
En un estudio publicado el 4 de agosto en The Lancet Oncology, el equipo probó si su modelo, conocido como dosis de radiación ajustada genómicamente (GARD), predijo el resultado clínico después del tratamiento con radiación en cohortes ya informadas en literatura. Descubrieron que las puntuaciones GARD, cuyo objetivo es pronosticar la respuesta del tumor al tratamiento, se asociaron con el tiempo hasta la primera recurrencia y la supervivencia general en pacientes tratados con radioterapia, mientras que la magnitud de la dosis prescrita por sí sola no se asoció con estos resultados clínicos.
La oncología radioterápica va a la zaga de la oncología médica en cuanto a tener pruebas genómicas que nos ayuden a comprender quién debe recibir radiación y cuánta radiación deben recibir, dice Wendy Woodward, oncóloga radioterápica de la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center, que no participó en este estudio pero colaboró previamente con uno de sus autores en un artículo de revisión. Actualmente existen varios esfuerzos para traducir la expresión génica del tumor en biomarcadores que puedan informar el tratamiento, por ejemplo, para recomendar si un paciente determinado debe ser tratado con radioterapia y, de ser así, si debe ser solo o en combinación con otros tratamientos.
Pero lo que hace único a GARD, si resulta validado clínicamente, es que es la única de estas pruebas que realmente intenta darnos información sobre qué dosis deberíamos dar a las personas, dice Woodward. .
GARD se basa en un modelo anterior propuesto por Javier Torres-Roca, oncólogo radioterápico del Moffitt Cancer Center en Tampa, Florida, y sus colegas. En 2009, su equipo publicó un ensayo molecular que desarrollaron, denominado índice de radiosensibilidad (RSI), para determinar qué tan susceptibles son los tumores a la radiación. El RSI se basó en su hallazgo de que en múltiples líneas celulares de cáncer humano, la expresión de diez genes podría predecir la respuesta del tumor a una dosis de radiación determinada. En 2016, los investigadores integraron el RSI y la dosis de radiación recibida por un paciente en un modelGARD que tiene como objetivo predecir el efecto biológico de una dosis determinada.
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Con el objetivo de probar GARD, en el estudio actual los autores reunieron 11 cohortes clínicas independientes publicadas que informaban sobre el gen tumoral de los pacientes expresión y dosis de radiación, así como sus resultados después del tratamiento. El conjunto de datos resultante comprendió un total de 1615 pacientes (1218 tratados con radiación y 397 sin ella) afectados por cualquiera de los siete tipos de cáncer diferentes, incluidos el cáncer de mama, el cáncer de páncreas y los melanomas.
Definitivamente es un fuerza que están buscando en múltiples tipos de tumores, ya que indicaría que GARD no es específico para un tipo en particular, dice Ane Appelt, investigadora de radioterapia clínica en la Universidad de Leeds.
Utilizando los datos disponibles, los autores calcularon el GARD para cada paciente tratado con radioterapia. Dos pacientes que reciben la misma dosis pueden tener diferentes valores de GARD, y la puntuación más alta indica que es probable que el tumor sea más sensible a ese tratamiento. El equipo preguntó cómo se pronosticaba el beneficio terapéutico de la radiación mediante una puntuación GARD más alta en comparación con la predicción por una dosis recibida más alta. En un modelo de riesgo en el que los valores superiores a 1,0 indican una asociación con un peor resultado y los inferiores a 1,0 se refieren a una asociación con un mejor resultado en los pacientes tratados, encontraron que una puntuación GARD más alta se asoció significativamente con mejores resultados clínicos, con un riesgo relativo de 0,98 por unidad GARD para el tiempo hasta la primera recurrencia y 0,97 para la supervivencia general durante el período informado por cada estudio. Utilizando el mismo modelo de riesgo, la dosis prescrita mostró valores de 0,99 y 1,0, respectivamente.
Además de calcular GARD para aquellos tratados con radiación, los autores calcularon un GARD simulado para aquellos que no recibieron radioterapia; el cálculo asumió una dosis estándar dada a los pacientes. El sham GARD sirve como control, explica Torres-Roca. Si la expresión de los genes evaluados con el RSI tiene un efecto en el resultado que es independiente del tratamiento con radiación, entonces los valores GARD y GARD simulado producirían predicciones con una precisión similar. Pero GARD solo fue preciso en la predicción de los resultados de los pacientes tratados con radiación. Por lo tanto, GARD no solo distingue tumores buenos y malos; en realidad está distinguiendo el impacto terapéutico de la radiación, dice Torres-Roca. Él y otros autores del artículo obtuvieron la licencia de RSI y GARD para Cvergenx, una empresa que él cofundó.
Próximos pasos
Melvin Chua, científico clínico del Centro Nacional del Cáncer Singapur, que no participó en el estudio, dice que encuentra los resultados decepcionantes. La diferencia entre qué tan bien GARD y la dosis recibida por sí sola predicen el resultado clínico es pequeña, dice, y podría ser impulsada por algunas de las cohortes analizadas. Por ejemplo, dos de los estudios clínicos incluidos con la asociación más alta entre GARD y la supervivencia general involucraron solo a 10 y 55 pacientes, respectivamente. Él dice que si GARD predice el resultado clínico sigue siendo una pregunta abierta. En última instancia, como cualquier ensayo molecular que se utilice en la clínica, GARD tiene que soportar los rigores de un ensayo clínico prospectivo, agrega.
Según Appelt, una de las principales limitaciones de este análisis agrupado es que todo se realiza sobre datos retrospectivos y sobre cohortes de pacientes cuyo tratamiento no fue aleatorizado. Por lo tanto, es posible que el desempeño aparentemente bueno de GARD en el estudio pueda ser impulsado por otros factores desconocidos y no por GARD en sí mismo. Los autores han realizado análisis estadísticos muy sólidos para tratar de dar cuenta de esto, lo que hace que los resultados sean prometedores, dice, pero necesitan hacer un análisis similar con datos de estudios aleatorios y, en última instancia, realizar un ensayo prospectivo. Si la utilidad de GARD se valida en esos escenarios, agrega, esto podría cambiar fundamentalmente la forma en que prescribimos la radioterapia y podría tener un impacto significativo en el resultado de los pacientes con cáncer.
Torres-Roca está de acuerdo en que un ensayo aleatorio ser el estándar de oro para demostrar el valor predictivo del RSI. Su equipo tiene planes de comenzar pronto los ensayos clínicos para probar la eficacia de GARD en la determinación de las dosis de radiación que deben recibir los pacientes. Esos no están planeados para ser aleatorizados, pero dice que prevé estudios aleatorizados después de eso.
Woodward dice que apoyaría absolutamente el desarrollo de un ensayo clínico para demostrar que [GARD] funciona o que no funciona. Además, señala, este no es el único ensayo de radiosensibilidad potencialmente predictivo que existe, y lo correcto es diseñar un ensayo en el que pueda probarlos todos.
Aclaración ( 30 de agosto): Se revisó el párrafo sobre riesgos relativos calculados en el estudio para aclarar que los valores establecidos para GARD son por unidad GARD.