IA está examinando miles de millones de moléculas para tratamientos de coronavirus

ARRIBA: ISTOCK.COM, METAMORWORKS

A medida que los casos de COVID-19 continúan aumentando, los médicos han comenzado a reutilizar los medicamentos existentes en un intento de encontrar algo que ayudará a los pacientes a mejorar. En un estudio piloto a fines de marzo, 12 adultos con COVID-19 moderado ingresados en el hospital en Alessandria o Prato, Italia, recibieron una dosis diaria del medicamento para la artritis reumatoide baricitinib, junto con una combinación de medicamentos contra el VIH de lopinavir. y ritonavir, durante dos semanas. Otro grupo de estudio de 12 recibió solo lopinavir y ritonavir.

Después de su tratamiento de dos semanas, la mayoría de los pacientes que recibieron baricitinib se habían recuperado. Sus toses y fiebres se habían ido; ya no les faltaba el aliento. Siete de los 12 habían sido dados de alta del hospital. Por el contrario, el grupo que no recibió baracitinib todavía tenía temperaturas elevadas, nueve tosían y ocho seguían sin aliento. Solo se había dado de alta a un paciente del grupo de lopinavir-ritonavirona.

El estudio presenta serias advertencias: la falta de un grupo de control formal, el pequeño número de sujetos y el diseño abierto, lo que significa que ambos los médicos y los pacientes sabían qué curso de tratamiento recibían. Pero no se habría llevado a cabo si no fuera por el trabajo de BenevolentAI, una empresa de inteligencia artificial (IA) con sede en el Reino Unido. Los investigadores allí, junto con el colaborador Justin Stebbing, oncólogo del Imperial College London, publicaron una carta a The Lancet el 4 de febrero, describiendo cómo usaron la IA para identificar baricitinibs potencial para tratar el COVID-19.

La IA establece correlaciones de orden superior que un ser humano no sería capaz de realizar, ni siquiera con todo el tiempo del mundo. Vincula conjuntos de datos que un ser humano no podría vincular, explica Stebbing.

Evaluar mil millones de moléculas pequeñas por su capacidad para unirse a las proteínas del SARS-CoV-2 llevaría una década incluso en el más grande de supercomputadoras.

El trabajo también se movió rápido y crucial en una pandemia. Peter Richardson, vicepresidente de farmacología de BenevolentAI, dice que le tomó solo una tarde de trabajo usar el conocimiento gráfico de la compañía, un enorme almacén digital de información biomédica y conexiones inferidas y mejoradas por aprendizaje automático, para identificar dos proteínas humanas en las que enfocarse, AP2 proteína quinasa 1 asociada (AAK1) y quinasa asociada a ciclina g (GAK). Estas quinasas median la endocitosis, un proceso por el cual las células engullen cosas, incluidos los virus, y, si se interrumpen, podrían dificultar que el SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19, ingrese a las células humanas. Una vez que los investigadores tuvieron esos objetivos, usaron otro algoritmo para encontrar medicamentos existentes que pudieran alcanzar los objetivos proteicos. El equipo completó el trabajo en solo unos días.

Al eliminar todos los medicamentos que no están aprobados por los reguladores, los investigadores redujeron la lista a unos 30 y seleccionaron el puñado de los que mostraban la mayor afinidad para unir sus objetivos. Dos eran medicamentos de quimioterapia tóxicos, y de los tres restantes, baricitinib fue el claro ganador. En los ensayos clínicos como tratamiento para la artritis reumatoide, los efectos secundarios fueron en su mayoría benignos y aparecieron después de un período de tratamiento más largo que el que probablemente necesiten los pacientes con COVID-19. Además, no se metaboliza en el hígado y, en cambio, se excreta a través de los riñones, lo que significa que podría ser seguro combinarlo con un antiviral tradicional, como lopinavir, que se metaboliza en el hígado.

Además de las interacciones predichas por baricitinibs con AAK1 y GAK, es un conocido inhibidor de la quinasa Janus (JAK). Debido a que JAK media la señalización de citocinas que conduce a la inflamación, la inhibición de JAK suprime la inflamación, lo que, a primera vista, podría haber sido un problema.

Estábamos en esta posición anómala de tener un fármaco que fuera antiinflamatorio y diciendo que deberíamos darle esto a alguien que está infectado por el virus, lo cual no tiene mucho sentido, dice Richardson. Pero la idea es que baricitinib no solo evita que el virus ingrese a las células, sino que también reduce la intensa reacción inmunológica que causa tantos problemas, incluso cuando los títulos virales comienzan a caer.

Era una idea bastante buena. que Eli Lilly, la compañía farmacéutica que fabrica baricitinib, ha llegado a un acuerdo con el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas para estudiar la eficacia de los medicamentos en pacientes con COVID-19 en los EE. UU.

Aunque el ensayo no funciona, vamos a descubrir una gran cantidad de personas en las que podría funcionar y cuándo podría funcionar, dice Stebbing. Se trata de medicina personalizada, lo que significa tratar a la persona adecuada en el momento adecuado con la enfermedad adecuada y los medicamentos adecuados. Con suerte, esta será una parte poderosa del rompecabezas.

El equipo de BenevolentAI es uno de varios grupos que aprovechan la IA para encontrar medicamentos que ya hayan sido aprobados por los reguladores y, por lo tanto, podrían reutilizarse para combatir el SARS-CoV- 2.

Shantenu Jha, científico computacional de la Universidad de Rutgers y el Laboratorio Nacional de Brookhaven, combina técnicas y algoritmos de inteligencia artificial con simulaciones informáticas de alto rendimiento para acelerar la capacidad de detectar miles de millones de medicamentos existentes para sus interacciones. con capacidad para alterar las proteínas del SARS-CoV-2. En una pandemia, hay muchos candidatos a fármacos que a la gente le gustaría evaluar e, incluso con la proliferación de la nube y las supercomputadoras, simplemente no habría suficiente computación para probarlos a todos, dice.

Evaluar mil millones de pequeños Las moléculas por su capacidad para unirse a las proteínas del SARS-CoV-2 tardarían una década incluso en las supercomputadoras más grandes, dice Jha. Pero él y sus colegas han integrado el aprendizaje automático en las simulaciones que ejecutan en las supercomputadoras, lo que permite que los programas se adapten a la nueva información que se descubre a medida que se ejecutan, produciendo resultados en este caso, listas de moléculas pequeñas candidatas mucho más rápido que los métodos tradicionales de supercomputación. .

Cada viernes, los miembros del equipo comparten una lista de los mejores candidatos con los colaboradores, que utilizan sus propios métodos basados en IA para evaluar las moléculas pequeñas de forma virtual o prueban su eficacia contra el coronavirus en el laboratorio. Cualesquiera que sean los resultados de esos análisis, los investigadores los retroalimentan en las simulaciones para refinar la búsqueda de fármacos.

Con la IA, la idea general es que cuantos más datos precisos pueda brindarle, mejor será su capacidad para prediga, guíe, para lo que sea que lo esté usando. Nunca puedes obtener suficientes datos buenos, dice Jha. A medida que los investigadores modifican las simulaciones en respuesta a los aportes de la comunidad, su objetivo es aumentar sus posibilidades de encontrar un candidato a fármaco que pueda marcar la diferencia en la pandemia.

Otro grupo, dirigido por Albert-Lszl Barabsi, un investigador de la Universidad Northeastern, está combinando la IA con otra estrategia, la medicina en red, la idea de que al comprender las interacciones genéticas y proteicas en el cuerpo, los investigadores pueden obtener una mejor comprensión de cómo las cosas pueden salir mal durante la enfermedad. El equipo tiene un conjunto de herramientas que conectan lo que se sabe sobre estas interacciones y cómo los medicamentos existentes encajan en la red. Luego, los investigadores identifican los aspectos de la red, o los vecindarios, que se ven perturbados durante la enfermedad y utilizan la IA y las asociaciones de redes para encontrar medicamentos existentes que podrían reutilizarse para compensar esas interrupciones.

Uno de lo que nuestros métodos no nos dicen es si [estos medicamentos] mejorarían o empeorarían la situación.

Albert-Lszl Barabsi, Northeastern University

A veces, los medicamentos se dirigen a las proteínas directamente involucradas en una enfermedad, explica Barabsi, pero más a menudo golpean en otro lugar del vecindario. En el transcurso de tres semanas, él y sus colegas buscaron interacciones entre los medicamentos aprobados que podrían reutilizarse y los vecindarios de la red de las proteínas humanas que se unieron a las proteínas del SARS-CoV-2. (Otro grupo había identificado estas proteínas virales en una preimpresión de bioRxiv del 22 de marzo, que ahora se ha publicado en Nature).

La medicina en red y la IA Las herramientas han aprendido de lo que sabemos sobre las drogas existentes y su relación basada en redes. . . y ahora encuentra patrones similares en el caso de la droga y los objetivos de COVID, dice. La esperanza es que si encuentra una droga de este tipo, la droga bloquearía la capacidad del virus para hacer lo que normalmente hace o equilibraría sus consecuencias. Quizás el fármaco interferiría con una proteína a la que el virus necesita unirse para infectar la célula o evitaría que el coronavirus use la maquinaria de la célula huésped para crear sus propias proteínas.

En un arXiv preprint presentado el 15 de abril, el grupo Barabsi compartió una lista de 81 medicamentos aprobados que el equipo y sus colaboradores ahora están probando en el laboratorio para ver si los medicamentos interrumpen o no una infección por coronavirus y cómo podrían hacerlo. Algunos de los fármacos, como ritonavir, lopinavir y cloroquina, ya se están probando en ensayos clínicos de COVID-19, mientras que otros, como el antihistamínico azelastina, no.

Una de las cosas que nuestros métodos no nos dicen es si [estos medicamentos] mejorarían o empeorarían la situación, dice Barabsi. Su estrategia solo indica si una droga perturba el vecindario correcto, no cómo afectará a la red una vez que lo haga. Es por eso que preferimos comenzar con los experimentos de laboratorio antes que con los ensayos clínicos porque en el laboratorio podremos ver si el impacto va en la dirección correcta.

Bartosz Gryzbowski, químico del Ulsan National Instituto de Ciencia y Tecnología de Corea del Sur, y su grupo han utilizado una pequeña parte de su plataforma de IA que generalmente se dedica al desarrollo de fármacos novedosos para analizar los fármacos y sus interacciones a nivel molecular. En una preimpresión de ChemRxiv publicada el 17 de abril, los investigadores utilizaron algoritmos de inteligencia artificial para identificar descendientes de medicamentos que tienen similitudes con los medicamentos que ya se están probando para el COVID-19, a los que denominaron padres.

La plataforma evalúa la estructura tridimensional de un fármaco original, los detalles de su estructura que conducen a interacciones químicas y el contexto de cómo la estructura general y estos dominios específicos interactúan con un objetivo potencial y con otros dominios dentro de la molécula. Luego, puede identificar descendientes de medicamentos que tienen el potencial de interactuar a nivel molecular de manera similar. En el caso de que un fármaco original demuestre ser ineficaz en ensayos clínicos o de laboratorio, tener los fármacos descendientes ya identificados podría indicar el camino a los médicos que quieran probar alternativas rápidamente.

Podría ser un acto de desesperación. ir por la reutilización de medicamentos, pero también por esta pandemia y por la próxima pandemia. . . debe haber algún cambio fundamental en la forma en que descubrimos o en cómo al menos obtenemos pistas sobre las drogas porque cada vez que aparece algún virus, no debemos estar preparados, dice Gryzbowski.