Identificado: Predictores moleculares de la recaída de la artritis reumatoide

ARRIBA: ISTOCK.COM, DANIIL DUBOV

Los estudios de muestras de sangre de cuatro pacientes con artritis reumatoide recolectadas durante años han llevado al descubrimiento de un perfil de ARN que predice un brote inminente de síntomas, según un informe publicado hoy (15 de julio) en el New England Journal of Medicine. La firma transcripcional también indica que un tipo de fibroblasto previamente relacionado con la enfermedad se enriquece en la sangre antes de migrar a las articulaciones para causar estragos.

El trabajo es claramente un gran avance en la forma en que los pacientes con [artritis reumatoide] podrían administrarse en el futuro, escribe Lawrence Steinman, de la Universidad de Stanford, en un correo electrónico a The Scientist. una llamarada [sería] identificada. Esto le permitiría al individuo consultar con su médico y tomar las medidas necesarias para evitar tal brote, continúa Steinman, quien estudia enfermedades autoinmunes pero no participó en el estudio.

La artritis reumatoide, en la cual el cuerpo es inmune El sistema ataca las articulaciones para causar hinchazón, rigidez y dolor, exhibe síntomas que aumentan y disminuyen, al igual que muchas otras enfermedades autoinmunes. Incluso con el tratamiento para suprimir ciertas células inmunitarias o citoquinas, es común que un paciente experimente un par de recaídas cada año, dice la autora del estudio Dana Orange, reumatóloga clínica e investigadora de la Universidad Rockefeller en el laboratorio de Robert Darnell.</p

Las recaídas en la enfermedad son debilitantes y pueden dificultar la planificación de la vida, explica Orange. Los pacientes simplemente no saben cuándo van a quedar ciegos e incapacitados con una bengala, dice ella. Orange, Darnell y sus colegas, por lo tanto, buscaron una forma de predecir tales ocurrencias.

Al ser una molécula dinámica, el ARN se presta a perfilar cambios con el tiempo, dice Darnell, cuya investigación se centra en la regulación del ARN en enfermedades autoinmunes y otras. . Lo que queríamos hacer, dice, era diseñar un estudio en el que pudiéramos tener el ARN antes de que un paciente se enferme con un brote. . . para tratar de obtener firmas de lo que podrían ser los antecedentes.

Con este fin, el equipo reclutó pacientes, a través de un anuncio en un periódico, que estaban dispuestos a recolectar pequeñas muestras de su propia sangre, unas gotas a través de un dedo. stickeach semana y mantener diarios de sus síntomas. Los pacientes también se sometieron a evaluaciones clínicas una vez al mes.

Luego, el equipo secuenció el contenido de ARN mensajero de una selección de muestras de sangre, las que representan las condiciones iniciales y las semanas inmediatamente anteriores, durante y después de un brote, para ver si y cómo variaban los transcriptomas con el aumento y la disminución de los síntomas. Se secuenciaron y analizaron computacionalmente un total de 162 muestras, tomadas de cuatro pacientes en el transcurso de uno a cuatro años.

Cuando observaron las semanas anteriores a un brote, lo que saltó a la vista fue que algo cambió desde la línea de base, dice Darnell.  Dos semanas antes de una recaída, el equipo detectó un cambio en el perfil de ARN que era consistente con una mayor abundancia de células inmunitarias. Eso nos dio una pista de que estábamos en el camino correcto y eso fue emocionante, dice Darnell,  pero la gran emoción llegó cuando estábamos viendo la semana -1.

Había un conjunto único de genes que fueron inesperados: tenían firmas de células madre y células mesenquimales, continúa Darnell, y no estaba claro exactamente qué hacer con eso.

Para descubrir cuáles podrían ser las células misteriosas que producen estas transcripciones, el equipo comparó la firma de ARN pre-flare a las firmas reportadas previamente para una variedad de tipos de células asociadas con la artritis reumatoide, incluidas las células inmunes y los fibroblastos.

Boom, dice Darnell. La firma de ARN de la semana -1 coincidió bastante con un tipo de fibroblasto inflamatorio previamente identificado como agresor en las articulaciones de los pacientes. Pero los estábamos viendo en [la] sangre antes de que el paciente realmente se enfermara, dice.

De hecho, cuando los pacientes estaban en medio de un brote, la firma ya no se veía en la sangre, lo que sugiere que las células que producen estos ARN pueden haber migrado a las articulaciones para entonces.

Una búsqueda de la presencia de estos fibroblastos en la sangre de otros 19 pacientes con artritis reumatoide y 18 personas sanas mostró que, mientras que en algunos pacientes, los niveles de las células fueron similares a los observados en los controles sanos, como grupo, los pacientes tendieron a tener más de ellos. En este experimento, se desconocía el estado de la enfermedad de los pacientes, por lo que potencialmente incluía a aquellos con síntomas crecientes y menguantes.

El aislamiento y la secuenciación de estos fibroblastos de la sangre también revelaron que poseían la firma de ARN previa al brote. . El equipo llama a las células células mesenquimales preinflamatorias o células PRIME.

Una de las frustraciones ha sido la incapacidad de estudiar este linaje celular sin realizar procedimientos invasivos como biopsias articulares, dice el investigador de artritis reumatoide Gary Firestein de la Universidad de California, San Diego, que no participó en la investigación. Entonces, la idea de que podrías estudiar los precursores de estas células en la sangre. . . es extremadamente emocionante.

Aunque solo se analizó un número relativamente pequeño de pacientes, dice Firestein, el estudio fue un esfuerzo bastante heroico que demuestra la viabilidad de seguir longitudinalmente los transcriptomas de los pacientes y un primer paso crítico hacia el desarrollo de tratamientos. . Los próximos pasos, dice, serán expandir el conjunto de datos e investigar con mayor precisión qué vías y genes se expresan, y cómo participan en estas células a medida que emergen en la sangre. Una vez que se sabe, agrega, puede comenzar a extraer los datos para buscar posibles objetivos terapéuticos. . . [para] interceder y prevenir un brote.

DE Orange et al., Identificación de ARN de células PRIME que predicen brotes de artritis reumatoide.NEJM, doi:10.1056/NEJMoa2004114, 2020.