Inanición de células cancerosas basada en medicamentos
Imagen de inmunofluorescencia de células cancerosas en las que una proteína de membrana se ha marcado con un tinte fluorescente verde. El núcleo está marcado con un tinte azul. Crédito: F. Bassermann
Los fármacos inmunomoduladores, incluidos los derivados de Contergan lenalidomida y pomalidomida, han mejorado significativamente la terapia de neoplasias malignas hematológicas como el mieloma múltiple. Investigadores de la Universidad Técnica de Munich (TUM) ahora han descifrado aún más el modo de acción de esta clase de medicamentos. Al mismo tiempo, han identificado nuevas terapias innovadoras dirigidas contra el cáncer.
El fármaco talidomida se vendió como sedante con el nombre comercial Contergan en las décadas de 1950 y 1960. En ese momento, sus efectos secundarios desencadenaron uno de los escándalos farmacéuticos más grandes de la historia: el medicamento se retiró del mercado después de que se supo que el uso de Contergan durante el embarazo había provocado más de 10 000 casos de defectos congénitos graves.
Actualmente, las preparaciones sucesoras lenalidomida y pomalidomida se recetan bajo estricta supervisión de oncólogos experimentados; los ingredientes activos son la piedra angular de las terapias modernas contra el cáncer. El uso de lenalidomida y pomalidomida ha mejorado considerablemente la tasa de éxito de las terapias y la supervivencia de los pacientes, particularmente en el caso de neoplasias hematológicas como el mieloma múltiple. Dado que estas sustancias pueden influir en el sistema inmunitario, se denominan fármacos inmunomoduladores (IMiD).
Afectan a muchas proteínas de membrana
Estudios anteriores han demostrado que los IMiD se unen a una proteína llamada cereblon , lo que da como resultado el mal funcionamiento de un complejo proteico en la superficie de las células tumorales, lo que inhibe el crecimiento tumoral. Un equipo de investigación dirigido por el Prof. Florian Bassermann y Vanesa Fernández del hospital universitario Klinikum rechts der Isar de TUM ahora ha descifrado el mecanismo exacto y el alcance de esta desregulación en un nuevo estudio.
Descubrieron que cereblon apoya la proteína HSP90 como lo que se conoce como cochaperona; HSP90 es responsable del correcto plegamiento de miles de proteínas en células humanas. Los científicos pudieron demostrar que la función de apoyo de la cochaperona cereblon es específica para las proteínas de membrana. Estas proteínas, que están ancladas en la superficie de una célula, son esenciales para el crecimiento de las células tumorales: permiten que las células se comuniquen con las células vecinas, transmiten señales de crecimiento y absorben nutrientes importantes.
Sobre IMiD -tratamiento, cereblon ya no puede unirse a la maquinaria HSP90 y, como resultado, pierde su función de apoyo en el control de calidad de las proteínas de membrana. «Usando análisis de todo el proteoma, pudimos demostrar que una gran cantidad de proteínas esenciales en la superficie de las células cancerosas se desestabilizan con el tratamiento con IMiD», dice el oncólogo Florian Bassermann. «Esto explica en última instancia los efectos inusualmente amplios de estas sustancias».
Células tumorales muertas de hambre
En el mieloma múltiple, las proteínas CD98hc y LAT1 se ven particularmente afectadas. Juntas, estas proteínas generalmente aseguran que las células cancerosas reciban aminoácidos. Dado que las células cancerosas en el caso del mieloma múltiple tienen una necesidad especialmente alta de nutrientes como aminoácidos, CD98hc y LAT1 son proteínas muy abundantes en estas células. El equipo de investigación ahora ha demostrado que el tratamiento con IMiD reduce significativamente la absorción de aminoácidos esenciales y, por lo tanto, inhibe el crecimiento de las células tumorales. «Esto literalmente mata de hambre a las células cancerosas», explica Michael Heider, primer autor del estudio.
Nuevas opciones terapéuticas dirigidas
El descubrimiento de que las células de mieloma múltiple pueden atacarse dirigiéndose a las Las proteínas CD98hc y LAT1 abren nuevas posibilidades para terapias innovadoras en este cáncer actualmente incurable. Junto con Wolfgang Weber, profesor de medicina nuclear de la TUM, los investigadores probaron una molécula que tiene como objetivo el CD98hc, conocida como anticalina. La molécula fue desarrollada recientemente por Arne Skerra, profesor de química biológica en TUM. Los resultados muestran que la molécula se une específicamente a la proteína de superficie celular CD98hc tanto en cultivos celulares como en modelos de ratón. Por lo tanto, esta anticalina podría usarse para terapia dirigida y diagnóstico en el futuro. «Ya se están planificando los primeros estudios clínicos para evaluar más a fondo la anticalina», dice Bassermann.
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Los científicos descubren el mecanismo de la talidomida Más información: Michael Heider et al, The IMiD target CRBN determina la actividad de HSP90 hacia las proteínas transmembrana esenciales en el mieloma múltiple, Molecular Cell (2021). DOI: 10.1016/j.molcel.2020.12.046 Información de la revista: Molecular Cell
Proporcionado por la Universidad Técnica de Múnich Cita: Inanición de células cancerosas basada en medicamentos (2021 , 12 de febrero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-medication-based-starvation-cancer-cells.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.